miR-143調節宮外生長發育遲緩致成年期肺動脈高壓機制研究

《miR-143調節宮外生長發育遲緩致成年期肺動脈高壓機制研究》是依託浙江大學，由杜立中擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：miR-143調節宮外生長發育遲緩致成年期肺動脈高壓機制研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：杜立中
• 項目類別：面上項目

項目摘要

我國每年1600多萬新生兒出生，早產的比例已超過8%。宮外生長發育遲緩(EUGR)在早產兒中發生率高達57%。研究及流行病學調查顯示EUGR可在成年期引起肺部疾病。我們實驗發現EUGR動物模型在成年期PAH發生率增加，PVEC中eNOS表達降低，且miR-143表達量顯著下調。本研究集中在肺動脈高壓(PAH)的經典途徑-NO調控機制，重點為肺血管內皮細胞（PVEC）一氧化氮合酶（NOS）相關基因的表達調控。為明確miR-143參與調控EUGR引起的成年期PAH中靶基因表達改變，探索闡明miR-143參與eNOS的表達的調控途徑及分子機制，本項目建立EUGR模型，採用免疫磁珠分選PEVC、RNAi和Knockout小鼠模型等技術。本課題是對EUGR引起的成年期PAH機制的新探索，其結果將有助於闡明EUGR造成PAH的具體機制，並為PAH的治療靶點提供新的見解。

結題摘要

研究背景：宮外生長遲緩（EUGR）的個體在成年期對低氧的反應性及發生肺動脈高壓的風險增加。前期發現新生兒肺動脈高壓可能受表觀遺傳調控。研究方向：探索EUGR引起肺高壓相關基因的表觀遺傳修飾改變，以及早期干預是否可降低成年期肺高壓發生的風險。主要內容：按課題計畫要求，從體內、體外水平對宮外生長遲緩（EUGR）引起的成年期肺動脈高壓及低氧反應性的表觀調控機制進行深入研究。（1）在宮外生長遲緩（EUGR）模型中，表觀遺傳調控可能是肺血管內皮細胞中的eNOS基因表達改變的機制之一。EUGR導致的肺血管功能失調與DNA甲基化和組蛋白異常修飾有關。表觀遺傳調控的改變存在性別的差異。（2）在EUGR模型中，生後早期肺血管發育受限及成年期肺動脈壓增高與肺血管內皮細胞中Notch1表達下降密切相關，並且Notch1基因啟動子區組蛋白修飾及DNA甲基化發生改變可能是其表達下降的潛在機制，這些修飾可持續到成年期。（3）在宮內生長遲緩（IUGR）模型中，成年期缺氧誘導的肺動脈高壓（PAH）與ET-1基因核心啟動子區增加的組蛋白乙醯化程度和轉錄因子HIF-1α的密集程度密切相關。表觀遺傳調控可能是IUGR誘導的肺動脈高壓的發病機制之一。（4）IUGR成年期發生嚴重的缺氧性肺動脈高壓與PASMCs Kv1.5通道蛋白的表達和功能改變密切相關，Kv1.5通道蛋白的表達升高可以抑制缺氧引起IUGR大鼠原代肺動脈平滑肌細胞增殖的效應。關鍵數據：共培養研究生12名，其中博士生9名（已畢業4名），碩士生3名（已畢業2名）。科研成果已總結撰文，以標註形式發表中文綜述1篇，發表SCI收錄論文6篇。科學意義: 本研究對解釋胎兒起源的成人疾病的表觀調控機制，以及早期適當干預可降低生命後期發生肺動脈高壓的風險具有重要意義。可望為成年期的肺動脈高壓治療提供新的思路，並為胎兒起源的成人疾病提供新的理論依據，有重要的臨床意義。