《miR-126靶向負調控CXCL12招募TAMs抑制非可控性結腸炎癌變的機制》是依託中南大學，由王曉艷擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：miR-126靶向負調控CXCL12招募TAMs抑制非可控性結腸炎癌變的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王曉艷
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
炎症微環境在非可控性結腸炎癌變過程中起著關鍵作用，其機制不明。我們首次發現：在炎癌小鼠模型的“炎症-不典型增生-癌症”演進過程中miR-126表達持續下調，其靶基因CXCL12上調，NF-κB和STAT3通路活化，腸黏膜炎症微環境內TAMs聚集，釋放IL-6、IL-1β等入血。據此，我們提出全新的科學假設：miR-126靶向負調控CXCL12招募TAMs而抑制非可控性結腸炎癌變。本課題採用細胞共培養及阻斷策略，研究miR-126 靶向CXCL12調控巨噬細胞的趨化及分泌功能以及巨噬細胞對結腸細胞惡性轉化的影響。套用腸上皮特異性miR-126敲除的“炎癌”小鼠模型，研究miR-126對炎癌演進、TAMs募集及炎癌通路活化的影響。並在人結腸炎、不典型增生、癌組織中驗證，闡明miR-126靶向CXCL12抑制TAMs招募而抑制結腸炎癌變的機制，是全新的研究，將為結腸炎癌變的早期診斷提供分子靶標。
結題摘要
結腸癌是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤，炎症微環境在非可控性結腸炎癌變過程中起著關鍵作用，其機制不明。我們首次發現：在炎癌小鼠模型的“炎-不典型增生-癌”演進過程中miR-126表達持續下調，其靶基因CXCL12上調，NF-κB、STAT3通路活化，腸黏膜炎症微環境內腫瘤相關性巨噬細胞（TAMs）聚集，釋放IL-6和IL-1β等入血。據此，我們提出科學假設：miR-126靶向負調控CXCL12招募TAMs抑制非可控性結腸炎癌變。課題採用細胞共培養及阻斷策略，研究miR-126 靶向CXCL12調控巨噬細胞的趨化及分泌以及巨噬細胞對結腸細胞惡性轉化的影響。套用腸上皮miR-126敲除的“炎癌”小鼠模型，研究miR-126對炎癌演進、TAMs募集及炎癌通路活化的影響。並在人結腸炎、不典型增生、癌組織中驗證，以闡明miR-126靶向CXCL12抑制TAMs招募而抑制結腸炎癌變的機制。結果1.構建腸上皮特異性miR-126敲除小鼠，建立AOM-DSS“結腸炎癌”小鼠模型，明確了miR-126在體內具有抑制非可控性結腸炎癌變的作用；2. 研究CXCL12、TAMs及IL-1β、IL-6等炎性因子在結腸炎癌演進中的動態變化，發現miR-126通過靶向負調控CXCL12，招募TAMs分泌IL-6、IL-1β等促炎因子來抑制非可控性結腸炎癌變的發生髮展；3. 構建過表達與沉默miR-126結腸癌細胞系，及人巨噬細胞系，在細胞水平明確miR-126對CXCL12的直接靶向作用，分析miR-126對TAMs趨化及炎性因子表達的調控作用，明確了miR-126通過負調控CXCL12作用於來發揮抑癌作用；4. 動物水平套用AMD3100阻斷CXCL12/CXCR4軸，分析結腸炎癌演進及TAMs與IL-1β、IL-6在體內的動態變化，明確了CXCL12為miR-126抑制非可控性炎癌變的關鍵節點；5. 細胞水平研究miR-126通過負調控CXCL12招募TAMs，進而抑制結腸細胞增殖、轉移及EMT相關分子表達的作用，深入闡明miR-126通過靶向負調控CXCL12招募TAMs，下游進一步抑制非可控性結腸炎癌變的具體機制。共發表論文8篇，其中SCI 7篇，專利3個。培養博士3人，碩士2人。取得了預期研究成果。根據課題的新發現，開展了腸道菌群相關的前沿研究，為後續結腸炎癌變的診治提供了豐富的實驗基礎。
