mTORC2複合物組份Sin1對前列腺癌的生長調控作用

《mTORC2複合物組份Sin1對前列腺癌的生長調控作用》是依託電子科技大學,由王子艷擔任醒目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：mTORC2複合物組份Sin1對前列腺癌的生長調控作用
• 依託單位：電子科技大學
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：王子艷

項目摘要

前列腺癌發生率與死亡率在中國男性群體逐年升高，但國內前列腺癌預防與治療與歐美國家相差甚遠。前列腺癌發生的重要原因是AKT信號異常活化所導致的前列腺上皮細胞增殖與凋亡的失衡。近年臨床套用PI3K/AKT/mTOR抑制劑抗前列腺癌細胞增生，但因反饋性激活雄激素受體信號不能獲得預期治療效果。因此探索新的抗前列腺癌靶點十分必要。Sin1是mTORC2複合物關鍵蛋白，抑制Sin1降低mTORC2激酶活性，進而下調AKT活化水平，降低細胞增殖與存活。我們前期前列腺癌研究發現Sin1可能通過結合活化轉錄因子ATF3參與AKT信號調控。因此我們將採用CRISP-Cas9技術構建Sin1缺失前列腺癌細胞株，在細胞與動物實驗中驗證Sin1對前列腺腫瘤的生長調控作用。此研究對闡明Sin1參與的PI3K-AKT-mTOR信號調控、前列腺癌發病分子機制和開發潛在抗腫瘤靶點具有重要意義。

結題摘要

基因突變、高脂飲食與老齡化等多種危險因素共同促進了前列腺癌發生與發展。迄今為止，前列腺癌依然是世界範圍內男性最普遍與高致死率的腫瘤之一。調控雄激素信號是目前抗前列腺癌治療的重要手段，但是去激素治療反饋性活化PI3K-AKT信號導致激素抵抗性前列腺癌的發生。因此靶向PI3K-AKT信號進而抑制前列腺上皮細胞增殖是另一大治療靶點。但近期研究表明抑制PI3K-AKT信號同樣反饋性激活AR信號，這一難點使得前列腺癌的精準治療更加複雜。mTORC2信號是控制AKT活化的關鍵激酶，其完整性及活性決定著前列腺腫瘤的發展進程。已有研究表明，Sin1作為主要成分主要通過N端T86和PH結構域上的T398兩個磷酸化位點參與mTORC2整體性與活性的調控，影響mTORC1與mTORC2複合物的動態構成，進而調控AKT活化。我們的研究發現，Sin1在前列腺癌腫瘤中高表達，且其表達水平隨著腫瘤Gleason分級逐漸升高。Sin1表達定位分析發現Sin1同時在basal和luminal細胞中表達，並且在細胞漿與細胞核都具有強烈染色。137個腫瘤組織樣本中有35個樣本（25.5%）呈現強烈的細胞核染色。過表達Sin1蛋白可以通過調控前列腺腫瘤細胞mTORC2-AKT信號與上皮間葉細胞轉化增加細胞增殖活力與侵襲；而siRNA抑制Sin1蛋白表達則降低腫瘤細胞增殖與侵襲能力。雄激素信號能夠誘導LNCaP細胞中Sin1蛋白、磷酸化Sin1與mRNA水平的升高；並促進Sin1蛋白從胞漿向胞核的轉移，進而降低Sin1的蛋白降解，增強mTORC2組份在細胞核的聚集和下游AKT信號的活化。進一步研究揭示Sin1可以與AR發生蛋白相互作用，反饋性抑制AR轉錄活性，降低AR靶基因的轉錄表達。研究證明，Sin1是促進前列腺腫瘤細胞生長的原癌基因，並可能成為前列腺癌診治的潛在生物學標誌物。