《mTOR調控SREBP1-c的分子機制》是依託中山大學，由蔡夢茵擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：mTOR調控SREBP1-c的分子機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：蔡夢茵
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
SREBP1c是調控脂質合成的轉錄因子，是脂肪組織胰島素抵抗的重要環節。mTOR是蛋白激酶，通過對底物磷酸化參與許多轉錄因子的調控。既往研究發現mTOR與胰島素抵抗相關。我們的前期研究工作發現糖尿病鼠在胰島素干預後，脂肪組織AKT、SREBP1c、mSREBP1c表達上調，FFA降低；同時伴隨mTOR和p-mTOR表達上調，脂肪組織脂質含量改善。提示mTOR參與調控SREBP1-c。我們進而提出假設：mTOR可能直接磷酸化SREBP1c，促進SREBP1c向細胞核轉位和轉錄活性而實現對脂質代謝的調控。本研究通過動物整體水平和細胞水平研究，擬探討mTOR與胰島素信號通路的關聯；構建細胞模型以研究mTOR磷酸化調控SREBP1c的分子機制。結果有助於我們發現胰島素干預改善脂肪組織胰島素抵抗的新靶點、闡明mTOR在脂肪組織胰島素抵抗中的重要作用；為改善脂毒性、尋找2型糖尿病新的治療靶點提供線索。
結題摘要
SREBP1-c是調控脂質合成的關鍵轉錄因子，是胰島素的靶器官脂肪組織、骨骼肌和肝臟胰島素抵抗的重要環節。mTOR是蛋白激酶成員，通過對底物絲氨酸/蘇氨酸殘基的磷酸化參與許多轉錄因子的調控。我們發現糖尿病鼠在胰島素干預後，脂肪組織AKT、SREBP1-c、SREBP1-c表達上調、FFA降低，同時伴隨mTOR和磷酸化mTOR表達上調；脂肪組織的脂質含量改善。阻斷mTOR通路能夠部分阻斷胰島素對SREBP1-c和脂質代謝的調控。在骨骼肌，SREBP1-c過表達可以直接抑制IRS-1啟動子轉錄，從而影響胰島素信號傳導、葡萄糖代謝，參與胰島素抵抗的發生，證實IRS-1是骨骼肌SREBP1-c介導胰島素抵抗的重要下游分子。在肝臟，我們定位了SREBP1-c在PNPLA3啟動子區域的結合區域，證實SREBP1-c直接調控PNPLA3表達。以上研究數據已總結成文，其中1篇已發表在Diabetologia（影響因子6.8），目前在pubmed可以online查詢；1篇已成文，正在投稿中。本研究的結果拓展和更新了目前人們對SREBP-1c參與胰島素抵抗發生、調控糖脂代謝的雙向性作用機制的認識，也為研發改善胰島素抵抗的特異性治療靶點奠定了良好基礎。
