《mTOR依賴性自噬- - 高脂飲食所致心肌損傷的新機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學,由張英梅擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名:mTOR依賴性自噬- - 高脂飲食所致心肌損傷的新機制
- 項目類別:青年科學基金項目
- 項目負責人:張英梅
- 依託單位:中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
肥胖已經不僅僅是困擾已開發國家的社會問題,在眾多開發中國家肥胖人口也呈現驚人的增長速度。心臟損傷是肥胖最嚴重的併發症之一,但其機制目前尚不清楚。本課題組前期研究發現高脂飲食誘導的肥胖小鼠心肌組織中自噬負調控因子雷帕黴素靶蛋白(mTOR)磷酸化水平顯著上調,其下游自噬相關蛋白表達下降,因此我們推斷mTOR磷酸化增加引起的自噬水平下降很可能是高脂飲食誘導的心肌損傷的新機制。本研究擬在動物模型和細胞模型兩個層面,採用藥理學和基因干預相結合,說明肥胖導致mTOR依賴性的自噬缺陷,最終造成心肌組織的脂質沉積、心肌肥厚及心肌細胞的收縮、舒張功能障礙,而雷帕黴素可以通過激活自噬,實現對心肌細胞的保護作用。本研究將首次闡明自噬在高脂飲食所致心肌損傷中的作用及其內在機制,也為預防和治療高脂飲食性心肌損傷提供了新的理論支持和新的藥物靶點,具有重要的臨床價值和現實意義。
結題摘要
肥胖已經不僅僅是困擾已開發國家的社會問題,在眾多開發中國家肥胖人口也呈現驚人的增長速度。心臟損傷是肥胖最嚴重的併發症之一,但其機制目前尚不清楚。本項目組將藥物干預與模式動物相結合,採用生理學、分子生物學等手段,獲得如下結果:(1)高脂飲食可導致的小鼠的體重增加、糖耐量異常、心肌肥厚及心肌收縮、舒張功能障礙等心臟功能異常伴隨自噬相關蛋白的表達下降及上游分子mTOR磷酸化水平的升高及AMPK磷酸化水平的降低;(2)mTOR抑制劑雷帕黴素可顯著減輕由高脂飲食導致的肥胖,及肥胖引起心肌肥厚及心肌收縮、舒張功能障礙,激活自噬相關蛋白的表達,但對高脂飲食導致的糖耐量異常無影響。以上結果證實高脂飲食導致的心肌肥厚和心肌收縮舒張功能障礙是mTOR依賴性的,可能與自噬的下調有關。(3)此外,本研究分別在動物和細胞模型上證實,脂聯素缺失可進一步惡化由高脂飲食引起的自噬相關蛋白的表達下降及上游分子mTOR磷酸化水平的升高及AMPK磷酸化水平的降低。證實脂聯素可能通過激活mTOR依賴性自噬對高脂飲食導致的心肌肥厚及心功能異常起保護作用。因此,本研究一方面首次闡明mTOR依賴性自噬在高脂飲食所致心肌損傷中的作用,另一方面,發現脂聯素可作為有效的干預靶點,通過激活mTOR依賴的自噬改善由肥胖導致的心肌損傷。本研究為預防和治療高脂飲食性心肌損傷提供了新的理論支持和新的藥物靶點,具有重要的臨床價值和現實意義。