《iPS-MSCs泌尿系腫瘤趨化機制研究及其抗腫瘤套用》是依託武漢大學，由宋超擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：iPS-MSCs泌尿系腫瘤趨化機制研究及其抗腫瘤套用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：宋超
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
利用間充質幹細胞腫瘤趨向性的特點，通過轉染自殺基因或攜帶各種腫瘤毒性的因子，已經成為腫瘤生物治療的一個重要進展。前期研究中，我們證實了骨髓間充質幹細胞在動物體內外的腫瘤趨化性；同時發現由iPS誘導產生的間充質幹細胞在體外也具有同樣的趨化特性。但對這兩種細胞趨化機制、歸巢後細胞的轉歸等問題仍然未有清楚的闡釋。在本研究中，以前期的發現為基礎，利用分子生物學技術、動物模型、體內外腫瘤治療模型等對兩種幹細胞從動員、遷移和歸巢各階段分子信號的變化進行研究，尋找對趨化過程有促進作用的分子， 研究CXCR4一類的趨化因子受體過表達對趨化能力的影響，闡明間充質細胞的腫瘤趨化機制；研究歸巢後幹細胞在癌巢微環境中的分化和轉歸。研究兩種間充質幹細胞在同時伴發損傷的腫瘤動物模型中的分布規律。在此基礎上，進一步研究這些細胞攜帶自殺基因後對體內外腫瘤模型的治療作用。
結題摘要
利用間充質幹細胞腫瘤趨向性的特點，通過轉染自殺基因或攜帶各種腫瘤毒性的因子，已經成為腫瘤生物治療的一個重要進展。已有研究證實，iPS細胞可分化為間充質幹細胞一類的細胞。但這類iPS-MSCs是否同樣具備與骨髓間充質幹細胞BMSCs同樣的趨化能力及其在靶向趨化抗腫瘤中的作用尚不得而知。在本研究中，我們成功將iPS分化為iPS-MSCs，這些細胞具有與BMSCs同樣的表面標記物，如CD44及CD90，但不表達CD34及全能幹細胞標誌物OCT4。iPS-MSCs具有與BMSCs同樣的趨化能力，在體外transwell實驗中可以向PC3及 DU145細胞遷移。在皮下瘤及前列腺原位前列腺癌模型中，iPS-MSCs可以向腫瘤遷移並集中。在腫瘤內這些細胞分化為腫瘤血管內皮細胞或腫瘤成纖維細胞，這一現象通過雙色免疫螢光實驗得以證實。iPS-MSCs與BMSCs兩種細胞趨化機制類似均需要CCR1及CXCR4受體的參與，需要MMP2及TIMP2參與調控，在與腫瘤細胞的共培養系統中，iPS-MSCs表面的趨化因子受體，如CCR1及CXCR4，分泌的基質金屬蛋白酶MMP2等的表達隨著與腫瘤培養時間的長短發生明顯變化。在此基礎上，我們檢測了芥茉硝基還原酶NR轉基因的iPS-MSCs在體內外是否具有抗腫瘤的能力。將NR-iPS-MSC以2種不同比例與PC3及DU145細胞共培養，並加入不同濃度的前藥CB1945。NR-iPS-MSCs在前藥存在的條件下具有明顯的腫瘤細胞毒性，這種效應在NR-iPS-MSCs與腫瘤細胞1:10的比例下仍然存在。考慮到腫瘤細胞本身不表達NR且CB1954自身對腫瘤細胞無細胞毒性，我們認為NR-iPS-MSCs是通過旁觀者效應起效的。在前列腺癌骨轉移模型中，我們機一部檢測了NR-iPS-MSCs體內抗腫瘤特性，通過檢測腫瘤局部腫瘤細胞攜帶螢光素酶分泌強度，證實NR-iPS-MSCs與CB1954合用有明顯抑制腫瘤生長的作用，而全身性副作用不明顯。單獨使用NR-iPS-MSCs或CB1954無抗腫瘤作用。綜上所述，本研究證實iPS細胞可分化為MSCs，這些iPS-MSCs具有與BMSCs同樣的腫瘤趨化能力。攜帶自殺基因NR的iPS-MSCs的可以通過向腫瘤組織歸巢，通過催化前藥發揮細胞毒作用實現靶向腫瘤抑制。
