c-Abl基因缺失與PrPSc誘導神經元細胞氧化應激機制的研究

《c-Abl基因缺失與PrPSc誘導神經元細胞氧化應激機制的研究》是依託中國農業大學，由趙德明擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：c-Abl基因缺失與PrPSc誘導神經元細胞氧化應激機制的研究
• 依託單位：中國農業大學
• 項目負責人：趙德明
• 項目類別：面上項目

項目摘要

朊病毒入侵宿主機體細胞後，可引起神經元細胞的氧化應激反應，最終引起細胞凋亡的機制仍不明確，諸多研究表明，氧化應激是Prion疾病發生的重要原因之一。非受體酪氨酸激酶在朊病毒感染細胞並誘導其凋亡通路中發揮重要作用。本研究利用shRNA干擾技術，製備c-abl基因缺失細胞株和基因缺失小鼠，從而抑制非受體酪氨酸激酶的表達和活化，以改善腦組織中神經元細胞在氧化應激條件下的抗凋亡水平。從體內、體外實驗研究c-abl基因缺失對PrPSc誘導神經元細胞氧化應激的影響，進而為傳染性海綿狀腦病的治療靶位點提供理論依據和技術支持。

結題摘要

傳染性海綿狀腦病（transmissible spongiform encephalopathies, TSEs）是由朊病毒（Prion）引起人和哺乳動物的一組慢性、致死性的神經退行性疾病，又稱朊病毒病，即prion 疾病。朊病毒入侵宿主機體後，可損傷細胞器，引起神經元細胞的凋亡。目前，具體機制仍不明確，但諸多研究表明，氧化應激是朊病毒引起神經元凋亡的重要原因之一。前期研究結果表明，非受體酪氨酸激酶（c-Abl）在多種神經退行性疾病中參與調節氧化應激反應，進而調控細胞凋亡信號通路，然而目前對prion疾病與神經元細胞氧化應激的關係以及後續的發病機制研究尚不清楚。 本研究中，我們發現了PrP106-126作用的神經元可以激活c-Abl 酪氨酸激酶，使其245和412磷酸化位點的蛋白顯著上升，並引起MST1和BIM上調。結果表明Prion疾病中，激活了c-Abl-BIM信號通路。已有研究證實，PrP106-126多肽可通過誘導線粒體功能損傷進而引起神經細胞凋亡。我們的研究結果顯示，c-Abl基因的缺失可以降低PrP106-126誘導的ROS產生，減輕氧化應激反應；c-Abl基因的缺失可以通過降低細胞色素C釋放到胞漿和Bax向線粒體的移位，進而維持線粒體的穩態，降低PrP106-126引起的線粒體損傷； 同時，c-Abl基因的缺失可以降低Caspase3和Caspase9的激活，減少凋亡小體的產生，減輕了PrP106-126多肽誘導的神經元凋亡。本研究首次報導了MST1和BIM的上游c-Abl酪氨酸激酶在Prion疾病中由線粒體失衡引起的神經元凋亡通路中可能發揮著重要作用。 綜上所述，研究結果表明，c-Abl表達量的下調可減輕Prion疾病引起的氧化應激反應，緩解線粒體失衡，進而減少神經元的凋亡。本研究為Prion疾病致病機制的闡明和治療靶位點的篩選提供了理論依據和技術支持。