beta-葡聚糖促進髓源性抑制細胞分化作用及其機制研究

《beta-葡聚糖促進髓源性抑制細胞分化作用及其機制研究》是依託江蘇大學，由王勝軍擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：beta-葡聚糖促進髓源性抑制細胞分化作用及其機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王勝軍
• 依託單位：江蘇大學

項目摘要

髓源性抑制細胞(MDSCs)是抑制機體抗瘤免疫應答的重要細胞，促進MDSCs分化成熟是腫瘤靶向免疫治療的重要策略。beta-葡聚糖作為生物應答調節劑已被用於腫瘤治療並取得較好療效，我們前期研究發現MDSCs表達beta-葡聚糖的受體Dectin-1，beta-葡聚糖在體外可直接促進MDSCs分化，並且beta-葡聚糖可下調荷瘤小鼠MDSCs的數量和功能。由此，我們提出科研假說：beta-葡聚糖可通過促進荷瘤小鼠MDSCs分化、在減少MDSCs的同時增加DC和Mφ，從而增強機體的抗瘤免疫應答。本項目將進一步研究beta-葡聚糖對不同MDSCs亞群的分化作用，明確beta-葡聚糖調控MDSCs分化的受體類型及其下游信號通路，尋找beta-葡聚糖調控MDSCs分化過程中關鍵性miroRNA及其調控的靶分子。本研究將揭示beta-葡聚糖調控MDSCs分化機制，為腫瘤免疫治療提供重要的科學理論依據。

結題摘要

本項目探討β-葡聚糖對髓源性抑制細胞(MDSCs)分化和功能的調控作用，並尋找潛在機制，發現具有臨床套用價值的新靶點。 （1）單核型（M）和粒細胞型（G）-MDSCs表面均表達β-葡聚糖受體Dectin-1，顆粒型β-葡聚糖（WGP）能夠通過Dectin-1促進M-MDSC分化成熟。研究發現該誘導分化過程是依賴於NF-κB途經的，並且WGP刺激後的M-MDSCs的免疫抑制能力明顯降低。給予Lewis荷瘤小鼠口服WGP後，腫瘤的發展進程明顯減緩，體內MDSCs顯著減少，而DCs和巨噬細胞的比例顯著上升，Th1細胞和CTL細胞明顯增多，而Treg比例顯著減少，且免疫抑制功能明顯下調。 （2）荷瘤小鼠G-MDSCs中NFIA表達水平升高，WGP刺激後，NFIA表達明顯下降。抑制G-MDSCs中NFIA表達後，可下調其免疫抑制功能。WGP可通過Dectin-1抑制G-MDSCs中NFIA的表達，並且這種作用與c-jun分子有關。將siRNA處理後的G-MDSCs與 Lewis細胞同時注射到小鼠皮下，腫瘤生長明顯受到抑制，效應性T細胞明顯增加。在腫瘤部位直接注射iNFIA後，腫瘤生長明顯減緩，G-MDSCs比例顯著下調，效應分子顯著減少。 （3）WGP能上調MDSCs中Runx1的表達，Runx1能夠促進M-MDSCs的成熟且降低其免疫抑制能力。WGP刺激MDSCs後，miR-9的表達量明顯降低，並且miR-9與Runx1存在靶向關係。另外，CREB能夠結合到pre-miR-9-1的啟動子上，調控miR-9的表達。過量表達miR-9能夠明顯增強MDSCs的免疫抑制活性，抑制WGP誘導M-MDSCs的分化過程；下調miR-9則可以促進M-MDSCs的成熟，而削弱其免疫抑制能力。抑制了MDSCs中miR-9表達後荷瘤小鼠的腫瘤生長緩慢，小鼠的存活率明顯增高；相反地，增加MDSCs中miR-9的表達能夠促進腫瘤的生長，顯著降低小鼠的存活率。此外，直接注射miR-9抑制劑於小鼠腫瘤局部，也能夠達到延緩腫瘤的效果。 上述結果表明，β-葡聚糖既可通過NF-κB途經促進M-MDSCs分化成熟，也可通過c-jun/NFIA分子調控G-MDSCs的抑制功能。此外，β-葡聚糖還可下調MDSCs細胞miR-9表達，通過靶向Runx1來調控MDSCs的分化成熟與功能，進而影響機體的抗瘤免疫應答。