《Yap在肝癌的產生，發展與維護中的功能研究》是依託廈門大學，由周大旺擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Yap在肝癌的產生，發展與維護中的功能研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：周大旺
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
最近我們研究發現Hippo/Mst信號傳導通路和肝癌的發生與進展具有一定相關性。 Mst1/2是保持正常肝細胞所必需的,在Mst1/2 基因敲除小鼠中, 缺乏Mst1/2 導致Yap活化, 肝細胞的急劇增殖, 細胞凋亡減少，和肝腫大, 並在8到12周內發生了肝癌。但是在生理條件下， Mst1/2 和 Yap信號傳導通路是如何調節肝癌的發生; Yap 是如何受Mst1/2 的調節; 以及什麼樣的下游靶基因是受Yap調控的，並對肝癌發生有更為直接的調節作用等一系列問題還需進一步的研究。 本課題將針對這些問題，研究以下兩方面的內容：（1）Yap是否是肝細胞的生長控制，腫瘤發生和維持所必需的； （2）Yap的靶基因的鑑定和功能研究。
結題摘要
良好地完成了本項目所計畫的研究內容，並取得了如下成果。 首先，通過肝切除及藥物誘導的肝損傷修復模型及Yap肝臟特異性基因敲除小鼠中驗證了Yap基因在正常肝細胞的生長中是必不可少的，其缺失將導致肝損傷；在肝切除和藥物誘導肝損傷中Yap都被誘導表達，同時激活Yap活性可以緩解肝細胞免受藥物誘導的肝損傷；其次，在人類肝細胞系和Mst1/2 DKO小鼠模型中證明了Yap促進肝癌的發生，Yap的敲低或缺失可以誘導細胞凋亡總而抑制腫瘤的生成；最後，構建Yap啟動子的螢火蟲酶報告基因，通過生物素-親和素pull-down實驗和質譜分析鑑定到GABP是調控Yap的轉錄因子，進一步的實驗證明GABP與Yap啟動子上的EBS序列結合是啟動Yap轉錄所必需的，且GABPalpha/beta1L複合體具有最強的轉錄激活活性，表明Yap及調控Yap的轉錄複合體GABP是良好的治療抗肝癌藥物的靶標，為進一步研究開發抑制肝癌的藥物奠定了一定的理論基礎。良好地完成了項目申請書中所列的重要研究內容。 同時，通過本項目的資助與研究，我們已經在《Cell》子刊《Cell Reports》等雜誌上發表5篇SCI論文，總影響因子達到18.5，同時培養了博士研究生和碩士研究生各一名，使其獲得了良好的專業素養，其畢業論文均獲得優秀畢業論文。
