《Y染色體單倍群與注意缺陷多動障礙的關聯研究》是依託北京大學，由劉璐擔任負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Y染色體單倍群與注意缺陷多動障礙的關聯研究
- 項目負責人：劉璐
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
注意缺陷多動障礙（ADHD）是多基因共同作用的複雜性遺傳疾病。該病在臨床流行病學、神經心理學和神經影像學等維度均存在明顯的性別差異。Y染色體作為兩性遺傳物質差異最顯著的成分，與大腦發育的性別差異有關。動物實驗、神經生物學及分子遺傳學等多方面證據提示Y染色體極有可能參與ADHD的病理髮病機制，特別是男性ADHD患者多見的衝動、攻擊性等。本研究擬在2000例ADHD男性患兒及1000名男性正常對照中，對Y染色體15個多態性位點進行檢測，探討Y染色體單倍群與ADHD及其亞型的關聯；同時，在其中1000例ADHD及500名年齡匹配的對照中，將衝動/抑制缺陷、攻擊性作為候選內表型，探討其與Y染色體單倍群的關聯。通過上述研究，預期將Y染色體納入ADHD遺傳易感性圖譜，深入了解ADHD存在明顯性別差異的分子基礎，進而探討其潛在的病理機制；同時，對其他存在性別差異的神經精神疾病的研究也具有一定的指導意義。
結題摘要
本項目從注意缺陷多動障礙患兒在患病率、臨床症狀、認知功能、腦影像等多個維度存在明顯性別差異的角度出發，嘗試從遺傳學角度解釋ADHD存在性別差異的分子基礎。具體結果如下：（1）本項目對較大樣本漢族男性ADHD兒童和正常對照男性進行Y染色體14個多態位點的基因型檢測並根據Y chromosome consortium 命名規則構建單倍群，單倍群頻率分析未發現ADHD組和正常對照的差異；對單個遺傳變異位點與ADHD男童更為顯著的外化性行為指標包括衝動性/抑制缺陷和攻擊性行為進行數量性狀的分析，結果發現M88（O2a1），M95（O2a），M175（O）和M119（O1a）四個多態位點與ADHD兒童衝動/抑制功能缺陷、攻擊性行為存在關聯；（2）ADHD性別差異的遺傳基礎除了Y染色體以外，還包括X染色體，同時X染色體也是兩性遺傳物質差異較大的成分，聯合考慮Y染色體和X染色體能夠更好地解釋ADHD的性別差異。我們首先發現位於X染色體的MAOA基因和SYP基因的互動作用與ADHD及其核心症狀存在關聯，且關聯存在性別差異；進而，我們對發現存在關聯的Y染色體遺傳變異與MAOA基因rs1137070位點進行互動作用分析，結果顯示Y染色體位點與rs1137070存在顯著互動作用，且能夠解釋更多的男性ADHD兒童外化性行為的變異；（3）Y染色體遺傳變異能夠影響多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等單胺類神經遞質系統的功能，調控MAOA、TH等基因的表達，影響杏仁核5-羥色胺水平。我們對影響單胺類神經遞質釋放的SNARE複合物基因與男性ADHD及其執行功能進行了分析，發現SNARE複合物基因的互動作用對ADHD工作記憶功能起重要作用。此外，我們關注男性ADHD比較顯著的對立違抗等外化性行為，分析去甲腎上腺素系統NET1基因與ADHD共患對立違抗障礙（ODD）的關聯，結果顯示rs3785143位點與ADHD共患ODD存在關聯，危險等位基因攜帶者ODD症狀更嚴重。
