Wntless對少突膠質細胞的分化及髓鞘化的功能研究

《Wntless對少突膠質細胞的分化及髓鞘化的功能研究》是依託杭州師範大學，由戴忠敏擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：Wntless對少突膠質細胞的分化及髓鞘化的功能研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：戴忠敏
• 依託單位：杭州師範大學

項目摘要

少突膠質細胞是中樞神經系統的髓鞘形成細胞，對神經動作電位的傳導具有重要的作用。目前Wnt信號通路對少突膠質細胞發育的調控引起很多學者的關注，但是已有的一些研究結果間相互矛盾。Wntless是一個與Wnt信號通路相互促進的Wnt配體運輸蛋白。我們研究發現，Wntless在少突膠質細胞中有表達，提示其在少突膠質細胞中有重要作用。我們將採用Cre-Loxp基因條件敲除系統將小鼠少突膠質細胞中的Wntless基因在特定時期敲除，並結合體外實驗研究Wntless這一Wnt信號通路關鍵蛋白在少突膠質細胞特定發育時期的功能，闡明Wnt信號通路對少突膠質細胞發育和髓鞘化過程的分子調控機制，為少突膠質細胞發育缺陷或再生不足引起的疾病研究提供新的思路。

結題摘要

Wnt/β-Catenin信號通路受到多重調控。沒有WNT蛋白時，β-Catenin容易被AXIN、GSK3β及APC等蛋白形成的“降解複合體”磷酸化，從而進入泛素化降解通路，當WNT蛋白與其受體結合時，“降解複合體”受到抑制，β-Catenin能夠在核內富集，與TCF/LEF家族轉錄因子結合促進靶基因的轉錄。Wnt/β-Catenin信號通路的靶基因包括Wntless和Axin2這兩個正負反饋因子，其中Wntless能夠促進WNT蛋白的分泌，而Axin2則導致β-Catenin降解。 Wnt/β-Catenin信號通路對少突膠質細胞發育的調控功能存在爭議，部分論文的研究結果表明Wnt/β-Catenin信號通路能夠抑制少突膠質細胞的分化，但也有部分研究論文顯示Wnt/β-Catenin信號通路能夠促進少突膠質細胞的分化。為了闡明Wnt/β-Catenin信號通路對少突膠質細胞發育的影響，我們首先嘗試用Wntless條件性基因敲除小鼠來檢驗少突膠質細胞發育的變化，但我們通過不同時期敲除少突膠質細胞中的Wntless基因，發現對少突膠質細胞發育的影響較小。這可能由於Wntless的WNT分子旁分泌的影響。於是我們調整策略，選擇Wnt/β-Catenin信號通路的其它基因敲除或激活小鼠研究少突膠質細胞的發育。通過表達穩定形式的β-Catenin、敲除Axin2以及敲除β-Catenin，我們的研究發現，激活Wnt/β-Catenin信號通路能夠抑制少突膠質細胞前體的生成，這種抑制作用存在劑量效應；而敲除β-Catenin則使少突膠質細胞前體的生成提前，但少突膠質細胞前體的分化卻推遲。我們的研究結果表明Wnt/β-Catenin信號通路在少突膠質細胞發育的不同時期具有不同的作用。 在本次基金資助下，我們已經發表了一篇Journal of Neuroscience論文，一篇Biotechnology & Biotechnological Equipment論文，另有一篇Neuroscience Bulletin論文處於修改階段。