UHRF1對腫瘤抑制蛋白p53的泛素化降解調控研究

《UHRF1對腫瘤抑制蛋白p53的泛素化降解調控研究》是依託復旦大學，由余龍擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：UHRF1對腫瘤抑制蛋白p53的泛素化降解調控研究
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：余龍

項目摘要

腫瘤抑制蛋白p53是一個維持基因組穩定性和抑制細胞惡性轉化的重要轉錄因子，p53蛋白在細胞內受到緊密調控，靜息狀態時的p53通過泛素-蛋白酶體途徑組成性地降解，維持在較低水平,但在癌基因激活、DNA損傷等應激條件下p53蛋白迅速變穩定，行使功能。p53穩定性調控的紊亂被認為是腫瘤發生髮展過程中的一個重要因素。UHRF1是一個E3泛素連線酶，被報導在多種惡性腫瘤中顯著上調，但其促進腫瘤惡性轉化的分子機制卻不清楚。我們在前期的腫瘤相關基因功能篩選中發現，UHRF1是一個新的p53信號通路負調控因子。它可以和腫瘤抑制蛋白p53在體內和體外相互作用，多聚泛素化修飾p53，並促進p53的泛素-蛋白酶體途徑降解。本研究將選用肝癌作為研究模型，系統性研究UHRF1對p53的泛素化修飾調控、UHRF1對腫瘤細胞株增殖、凋亡和成瘤能力的影響，並探討其作為分子診斷marker和藥物靶點的可能性。

結題摘要

肝癌是我國人群最常見的癌症之一，其發病的分子機制非常複雜，也成為當下迫切的研究熱點。p53 是目前發現在肝癌中突變頻率最高的基因，和肝癌的發生和發展存在密切聯繫。在腫瘤演進過程中，p53 的活性受抑制過程存在一個精細的調控網路，其具體的分子機制還沒有完全闡明。我們在前期研究中發現了一個E3 泛素連線酶UHRF1 在肝癌中顯著上調。在分子機制上，我們發現UHRF1 可以和腫瘤抑制蛋白p53 相互作用，並且可以通過泛素-蛋白酶體途徑降解p53。推測UHRF1 可以通過負調控p53 信號途徑促進肝癌的惡性轉化。通過本課題的研究發現，UHRF1 的表達和肝癌臨床指標的相關性具有相關性。UHRF1高表達的腫瘤的大小偏大，TNM分期較高。同時UHRF1高表達的病人的預後較差。說明UHRF1可以作為肝癌臨床診斷的分子標誌物。在分子機制上，我們發現UHRF1可以和p53在內外源相互作用，控制p53蛋白的穩定性並介導p53的泛素化依賴性降解。在細胞水平，我們發現UHRF1可以促進腫瘤細胞的錨定依賴性和非依賴性生長。並且UHRF1可抑制化療藥物對肝癌細胞的殺傷作用。肝癌細胞中消減UHRF1的表達可顯著抑制肝癌細胞在裸鼠上的生長。通過上述研究，我們確定了UHRF1是一個在肝癌中顯著上調錶達，並能促進肝癌細胞生長的腫瘤基因。UHRF1是肝癌臨床診斷的分子標誌物，同時也是一個肝癌靶向治療藥物開發的針對的分子靶點。