《Tet3介導的表觀遺傳修飾對CD4+T細胞分化及Th17細胞功能的調控》是依託清華大學，由邵靖擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Tet3介導的表觀遺傳修飾對CD4+T細胞分化及Th17細胞功能的調控
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：邵靖
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
輔助性T細胞由初始CD4+T細胞分化而來，能分泌特異的細胞因子調控其它免疫細胞功能，是一群對機體免疫應答有重要調控作用的T細胞，也與人類自身免疫性疾病密切相關。Th17是輔助性T細胞的重要亞群，能通過分泌IL-17等促炎性細胞因子促進機體炎症反應的發生，因而在統性紅斑狼瘡多發性硬化症等自身免疫性疾病的致病機理中起關鍵作用。因此，輔助性T細胞特別是Th17的分化及功能相關研究成為當前研究熱點。近年的研究發現了Tet家族蛋白介導的DNA表觀遺傳修飾調控新機制，揭示了Tet對胚胎幹細胞等多種細胞的細胞分化及功能的關鍵調控作用，然而對免疫細胞分化及功能的調控還少有研究。本研究將探討Tet3對CD4+T細胞分化及Th17細胞因子分泌的影響，闡明調節Th17分化及功能的機制，進一步揭示該機制在機體免疫應答及自身免疫性疾病中的作用，並通過與Tet2相關調控機制的比較闡明二者對免疫調控的協同效應及差異。
結題摘要
輔助性淋巴T細胞包括多種細胞亞群，能分泌特異的細胞因子並調節相關免疫細胞功能。這些細胞不僅參與機體正常的免疫應答反應，也與人類自身免疫性疾病密切相關。其中，輔助性T細胞17能分泌IL-17，IL-21及IL-22等多種炎症因子、促炎症細胞因子而促進機體炎症反應，在系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症等自身免疫性疾病的發生髮展中起重要作用。Th17細胞分化及功能的調控機製成為了當前研究熱點。 表觀遺傳修飾試是調控細胞分化及功能的重要方式。Tet家族蛋白介導DNA羥甲基化修飾的發現揭示了主動DNA去甲基化調控機制的存在。該機制對胚胎幹細胞等多種細胞的分化及功能的關鍵調控作用已經被闡明，然而其對免疫系統的調控如對輔助性淋巴T細胞的分化、Th17細胞功能的調控作用還少有研究。 本研究組在之前的工作中研究了Tet2對Th17細胞分化的影響。為了探討Tet1及Tet3對Th17分化的影響，本研究用Tet1及Tet3敲除的小鼠naïve CD4 T細胞建立分化模型，研究觀遺傳修飾機制對Th17細胞分化及其細胞因子分泌的影響。本研究發現Tet1或Tet3在Th17細胞中的特異性敲除並不影響Th17細胞的分化。由於Tet2及Tet3在Th17中的mRNA水平較高，本研究建立了Tet2及Tet3雙敲除的小鼠，尋找其調控Th17細胞分化及功能的機制，揭示Tet2/3共同敲除降低了Th17分化度，降低了細胞分裂速度，減少了細胞因子IL-17A的分泌，而且有一定疊加效應。本研究也使用染色質DNA免疫共沉澱及測序的實驗研究了Tet2及Tet3在Th17細胞的基因上的結合情況，發現Tet2及Tet3對於Th17的譜系特異性基因結合的差異。 由於本研究還有部分數據待重複確定，研究完整度還未達成文要求，研究結果暫未投稿發表。我們的目前的研究在繼續闡明Tet2和Tet3對於Th17基因表達影響的差異，研究二者在機體免疫應答及自身免疫性疾病中的作用，闡明Tet3相關表觀遺傳修飾對自身免疫疾病的影響，通過與Tet2的比較闡明二者對免疫調控的協同效應及差異，為控制自身免疫性疾病的發生髮展提供表觀遺傳調控依據。我們將在2019年繼續致力於完善本研究使之能最終成文發表。
