《Tet1/Tet2缺陷影響生殖衰老及其分子機制》是依託南開大學，由劉林擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Tet1/Tet2缺陷影響生殖衰老及其分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉林
- 依託單位：南開大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Tet (ten-eleven translocation) 家族蛋白包括Tet1, Tet2 和Tet3，調控DNA去甲基化，在胚胎髮育、幹細胞多能性及腫瘤發生中起重要作用。端粒影響幹細胞增殖和多能性維持、腫瘤發生以及衰老。Tet缺陷是否會導致早衰尚不清楚。我們發現Tet1/Tet2缺陷會導致端粒縮短，影響多能性幹細胞分化發育能力，並且Tet1/Tet2缺陷小鼠隨年齡增長表現出提早衰老症狀。本項目試圖研究Tets是否通過DNA去甲基化改變，使細胞端粒變短從而引起卵巢和睪丸早衰並揭示其分子機制。提出並驗證四個方面的實驗假設：1、Tet缺陷引起卵巢早衰；2、Tet缺陷加快雄性生殖能力隨年齡增長而下降；3、Tet缺陷引起減數分裂異常、非整倍體增多及胚胎髮育能力下降；4、Tet缺陷導致端粒變短和功能異常從而引起性腺早衰。期望為生殖衰老的機制探尋和醫療策略提供新思路，使人類生殖健康受益。
結題摘要
衰老涉及細胞和分子諸多方面的變化，例如基因組不穩定性，端粒損耗，表觀遺傳改變，幹細胞衰竭等。DNA甲基化伴隨著年齡增長或者體細胞表觀衰老時鐘而改變，表明DNA甲基化與衰老之間存在潛在的相關性。但是，異常的DNA去甲基化是否影響生殖衰老仍然是未知的。TET酶（ten-eleven translocation enzymes）可以促使DNA去甲基化，在胚胎幹細胞的自我更新、腫瘤發生中起重要作用。Tet1和Tet2敲除小鼠的產生表明Tet1和Tet2在發育上是非必需的。TET酶是否參與調控成年小鼠生殖衰老尚待闡明。我們的研究顯示，Tet1缺陷的成年小鼠隨年齡增長，包括未分化精原細胞在內的生殖細胞逐漸喪失，精子發生減少，生殖衰老加速。Tet1缺失會降低精原細胞中5hmC的水平，並下調細胞周期，生殖細胞分化，減數分裂相關基因的表達，從而導致生殖早衰。同時，我們發現Tet2缺失也會影響雄性生殖衰老，但並不顯著。我們還研究了Tet缺失對卵巢衰老的影響，發現Tet1或Tet2缺失均會降低生殖能力並導致卵巢過早衰老。但是，Tet1和Tet2缺失導致早衰的機制有所不同。值得注意的是，Tet1缺陷小鼠隨著年齡的增長，其卵泡數量顯著降低，卵泡儲備減少，這與卵巢早衰症狀一致。Tet2缺失不會影響卵泡數量，但會顯著延遲第一次減數分裂前期進程和極體排出，卵母細胞質量下降，進而導致生育能力下降。通過單細胞轉錄組分析，Tet1缺失會導致減數分裂缺陷，從而降低生殖細胞發育和卵泡發生。Tet2缺失會損傷生殖細胞的減數分裂細胞周期，DNA修復，紡錘體裝配檢驗點和表觀遺傳調控，並顯著地誘導肌動蛋白細胞骨架通路的異常激活，這些因素共同導致第一次減數分裂延遲或停滯，進而導致極體排出異常。Tet1缺失會降低卵母細胞和卵泡儲備，導致卵巢早衰，而Tet2缺失會損傷卵母細胞的質量。我們的研究揭示了TET酶在雄性和雌性生殖衰老中的不同作用。
