TSLP聯結角膜真菌感染天然免疫與獲得性免疫的機制

《TSLP聯結角膜真菌感染天然免疫與獲得性免疫的機制》是依託山東大學，由吳欣怡擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：TSLP聯結角膜真菌感染天然免疫與獲得性免疫的機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：吳欣怡
• 依託單位：山東大學

中文摘要

真菌性角膜炎是最嚴重的致盲性眼病之一，從天然免疫和獲得性免疫的雙重角度全面揭示角膜抗真菌免疫防禦機制是防治角膜真菌感染的關鍵。我們已經率先證實TLRs是角膜真菌感染早期天然免疫的關鍵受體，獲得性免疫可能參與感染中晚期過程，二者協同清除真菌。目前尚未見有關角膜抗真菌天然免疫與獲得性免疫相互聯繫的研究報導。近年獲得性免疫組分TSLP的功能研究揭示真菌刺激人呼吸道上皮細胞高表達TSLP，過敏性疾病中TLRs調控TSLP的表達。我們初步試驗發現TSLP參與角膜抗真菌免疫過程並與TLRs密切相關。本課題擬體外實驗及動物模型進一步證實TSLP增強角膜真菌感染早期TLRs介導天然免疫、參與啟動感染中晚期獲得性免疫，提高角膜抗真菌感染的免疫防禦能力，促進炎症消退。明確TSLP作為橋樑和紐帶聯結角膜真菌感染天然免疫與獲得性免疫的作用及機制，為更全面的研究角膜抗真菌免疫防禦體系及抗真菌感染新藥的研發提供靶點。

結題摘要

真菌性角膜炎是一種感染性角膜病變，具有破壞性和致盲性。目前研究認為，在真菌性角膜炎中，機體不同的免疫狀態會影響疾病的進程。胸腺基質淋巴細胞生成素是從胸腺基質細胞中發現的，與IL-17類似的短鏈Ⅰ型細胞因子，它的發現揭示了眾多過敏性疾病的發病機制和機理。前期研究我們發現TSLP對角膜中樹突細胞等天然免疫細胞的趨化作用和多種細胞因子的促進作用。在我們的研究中，煙麴黴菌刺激人永生化角膜上皮細胞和小鼠後TSLP和TSLP的受體（TSLPR）表達在早期達到高峰,兩者結合後，可激活信號轉導子以及轉錄活化子5 (STAT5)，並啟動下游基因的表達。同時我們證實真菌感染中TSLPR／STAT5信號通路可能直接由TLR2下游信號分子激活，或間接地由TLR2來源的TSLP激活。Toll樣受體（TLRs）是一類富含亮氨酸的跨膜受體家族，在大多數角膜細胞中表達。前期研究已表明在將TLR2、TLR4的配體刺激人角膜上皮細胞時，可以介導TSLP的表達，而在實驗動物體內發現的TSLP對Toll樣受體同樣具有調控作用，或可表明TSLP與Toll樣受體之間，存在一個正反饋的循環，兩者互相促進。樹突細胞作為關鍵的免疫細胞，在天然免疫應答中可被病原菌、炎症因子及多種免疫成分激活，由未成熟狀態活化至成熟狀態，可趨化至病原接觸、組織破壞或炎症發生位置。研究發現成熟的DC能夠表達TSLP，TSLP促進DCs聚集、成熟和遷移。在獲得性免疫應答中，TSLP能夠促進淋巴細胞増殖，活化，並促進CD4+T細胞向Th2方向分化。我們的研究證明TSLP是角膜抗真菌感染免疫中關鍵的炎症因子，在感染早期TSLP參與免疫反應，並促進角膜天然免疫應答中重要組分即Toll樣受體、趨化因子及抗菌肽的表達。TSLP趨化中性粒細胞，並與樹突細胞相互作用，使其激活並趨化到感染部位，完成抗原遞呈作用並介導了Th2型獲得性免疫反應，聯結天然免疫及獲得性免疫。