TRAF3IP3調控T細胞活性與腫瘤免疫的分子機制

《TRAF3IP3調控T細胞活性與腫瘤免疫的分子機制》是依託上海交通大學，由鄒強擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：TRAF3IP3調控T細胞活性與腫瘤免疫的分子機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：鄒強
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

增強T細胞活性的免疫治療是治療腫瘤的有效策略，然而抑制T細胞活性的負調控機制限制了免疫治療的療效。申請人前期工作鑑定了一些抑制腫瘤免疫中T細胞活性的靶點，並通過套用靶向治療與免疫治療協同治療的策略，有效的提高了腫瘤免疫治療效果。申請人近期的研究發現TRAF3IP3抑制T細胞的激活，控制調節性T細胞的免疫抑制功能，我們推測TRAF3IP3影響腫瘤免疫與免疫治療。本項目將在分子和細胞水平上研究TRAF3IP3抑制T細胞激活和控制調節性T細胞功能的分子機制，套用基因敲除小鼠和不同腫瘤模型，解析TRAF3IP3對腫瘤免疫中T細胞活性的調節作用，分析靶向抑制TRAF3IP3對免疫治療的影響，期望為提高免疫治療效果和開發腫瘤藥物提供新靶點和新策略。

結題摘要

T細胞是特異性清除腫瘤細胞的主要執行者，而基於增強T細胞殺傷腫瘤細胞活性的免疫檢查點單抗療法在很多腫瘤治療中效果不佳，主要原因是在腫瘤微環境中存在免疫耐受機制，限制了T細胞活性。調節性T細胞在腫瘤免疫耐受中發揮重要免疫抑制功能，所以鑑定控制調節性T細胞功能的重要靶點，將為增強腫瘤免疫治療效果奠定基礎。申請人前期的研究發現TRAF3IP3抑制T細胞的激活，控制調節性T細胞的免疫抑制功能。在本項目中，申請人通過構建調節性T細胞條件性敲除TRAF3IP3小鼠和套用不同的腫瘤模型，深入研究了TRAF3IP3在調節性T細胞中的功能。研究結果顯示，TRAF3IP3控制調節性T細胞的代謝機制維持其穩定與免疫抑制功能，敲除TRAF3IP3導致自身免疫疾病的出現以及更強的抗腫瘤免疫反應。在分子機制方面，TRAF3IP3定位在溶酶體表面，招募磷酸酶PP2Ac，促進PP2Ac與Raptor蛋白結合，從而抑制mTORC1信號通路活化，限制過強的糖酵解水平，進而維持調節性T細胞穩定與功能。此外，我們還證實了活性氧通過調節轉錄因子BACH2活性控制調節性T細胞的免疫抑制功能，研究結果發現活性氧限制SENP3的蛋白降解，從而介導BACH2的去類泛素化修飾及其細胞核定位，進而維持調節性T細胞免疫抑制功能及腫瘤免疫耐受機制。 本項目闡明了TRAF3IP3和SENP3控制調節性T細胞穩定與功能的分子機制，提示干預TRAF3IP3或SENP3可以打破調節性T細胞介導的腫瘤免疫耐受機制。因此，本研究將為開發腫瘤治療藥物和提高腫瘤免疫治療效果提供新靶點和新策略。在項目實施期間，已發表2篇相關文章，負責人獲得一項國家自然科學基金面上項目資助，團隊成員獲得一項中國博士後科學基金項目資助，培養優秀青年教師2名和在讀研究生3名。