《TOX3在PCOS發生髮展中的作用及機制研究》是依託上海交通大學，由崔玉倩擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：TOX3在PCOS發生髮展中的作用及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：崔玉倩
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
PCOS是育齡期女性最常見的生殖障礙與代謝異常性疾病，病因複雜、社會家庭危害嚴重，發生髮展機制尚未完全明確。TOX3是高遷移組(HMG)盒蛋白，TOX3-CREB可活化Bcl2啟動子抵抗細胞凋亡。但目前尚無TOX3對PCOS的作用及相關分子機制的報導。我們前期對PCOS患者血清GWAS研究發現TOX3是PCOS致病候選基因，但具體作用及機制有待深入研究。本研究分為三部分：第一部分構建PCOS小鼠模型，在體研究TOX3基因在卵巢中的表達與定位；第二部分慢病毒過表達TOX3基因，在體研究TOX3過表達對激素分泌、胰島素抵抗(IR)及凋亡的影響和對PI3K/AKT、MAPKs及凋亡信號通路的調控；第三部分套用原代顆粒細胞和卵泡培養，慢病毒轉染沉默/過表達TOX3基因，細胞水平進一步驗證TOX3蛋白對IR、凋亡及相關信號通路的影響。力圖闡明TOX3對PCOS發生髮展的作用，為臨床治療提供新的靶點。
結題摘要
多囊卵巢綜合徵(PCOS)是一種高度異質性的生殖內分泌疾病。迄今為止，它的發病機制仍不明確。PCOS具有家族聚集性和遺傳性，對其候選基因研究多集中於參與激素合成、細胞代謝和慢性炎症相關的領域。全基因組關聯分析(GWAS)為研究PCOS的發病基因提供了新的手段。然而，候選基因仍然需要進一步的功能研究進行驗證。本課題組擬研究候選基因TOX3對PCOS發生髮展的作用和機制。本項目基本按計畫完成，並增加了部分研究。首次在中國漢族PCOS患者中進行TOX3全外顯子及非翻譯區突變篩查，成功構建小鼠PCOS模型，且模型組卵巢組織Tox3 mRNA表達增高，為研究PCOS發病機制和評價干預措施提供重要環節。課題組進一步研究發現TOX3蛋白主要表達於小鼠顆粒細胞。小鼠原代顆粒細胞過表達Tox3基因可使多個甾體激素合成酶基因表達升高，同樣，降調節Tox3基因後可使相應基因表達降低。高雄激素是PCOS發病的中心環節，超生理濃度的睪酮處理INS-1細胞，可使細胞凋亡率增加，並能誘發BIP-eIF2α-CHOP相關的內質網應激信號通路，損傷β細胞的功能。在臨床研究方面，我們發現抗苗勒管激素（AMH）在相同年齡段的多囊卵巢綜合徵患者較對照患者血清AMH水平高2-3倍。WNT6編碼序列存在1個錯義突變， Wnt-β-catenin信號通路可能通過影響孕酮的作用，影響囊胚的種植和蛻膜的轉變，增加多囊卵巢綜合徵患者流產率。相關結果發表於《Reprod Biomed Online》，《Horm Metab Res》，《Fertility and Sterility》，《Human Reproduction》，《國際生殖健康/計畫生育雜誌》等雜誌。為PCOS候選基因功能驗證提供了新的思路。
