《TNIK基因變異在家族性擴張性心肌病中的致病機制研究》是依託中南大學，由胡正茂擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TNIK基因變異在家族性擴張性心肌病中的致病機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：胡正茂
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
擴張型心肌病（Dilated Cardiomyopathy，DCM）是一種嚴重影響生存質量的高發病率重要疾病。我們在前期的研究工作中，通過對一個三代DCM大家系的連鎖分析定位了一個新的DCM致病基因位點，採用候選克隆策略發現其中細胞骨架相關基因TNIK的一個同義突變與疾病共分離，進一步研究發現該突變可導致一個新的甲基化位點變異。本課題擬在已有工作基礎上，採集患者及正常對照個體的皮膚成纖維細胞誘導成iPS細胞再定向分化成心肌細胞，一方面比較患者與正常來源產生的心肌細胞中是否存在TNIK基因表達水平或剪接本的改變；另一方面研究突變導致的甲基化改變是否引起該核酸區域結合蛋白的改變。探討同義突變，也是一個表觀遺傳變異，在DCM發生中潛在的分子致病機制。為DCM病因學提供新的線索，更為研究表觀遺傳學在遺傳病發病中的調控機制提供新的依據。
結題摘要
FDCM為DCM遺傳基礎及致病機理的研究提供了獨特的資源。iPSCs取材方便，並且具有與ESCs相同的分化潛能，能夠分化成有功能的心肌細胞，可為DCM的病理機制研究帶來新的策略。 在本項目研究中我們收集到一個伴發有傳導功能障礙的DCM家系，呈常染色體顯性遺傳。遺傳學研究發現TNIK c.153A＞G的雜契約義突變在家系中與疾病共分離，該突變不改變TNIK基因及其上下游基因的表達，但是G等位基因的出現必定引起c.153-1出現新的甲基化位點，為了在心肌細胞中研究該突變的致病機理，我們通過皮膚組織活檢獲得了先證者的皮膚組織，經原代培養得到皮膚成纖維細胞（HDF），通過標準流程誘導出iPSCs，套用各種鑑定指標以確定建立該FDCM的iPSCs模型。利用ES和iPSCs進行心肌細胞的定向分化研究，成功地獲得了對照及病人來源的心肌細胞。對患者和正常人的TNIK基因及其鄰近基因的mRNA表達進行分析，發現TINK基因在患者中的表達有升高趨勢，鄰近位置下游的PLD1基因在患者中表達明顯升高。
