擴張型心肌病候選致病基因NAG的遺傳及功能研究

《擴張型心肌病候選致病基因NAG的遺傳及功能研究》是依託南京大學，由張新林擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：擴張型心肌病候選致病基因NAG的遺傳及功能研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：張新林
• 依託單位：南京大學

項目摘要

擴張型心肌病（DCM）發病率高達1/250，發病機制並不完全清楚，導致治療進展緩慢。遺傳研究在發現疾病新致病機制中有先驅作用。DCM大部分遺傳學基礎尚不清楚，已知的致病基因只能解釋40%的家族性DCM。我們對一排除已知致病基因的DCM家系，採用全外顯子測序的方法，鑑定出NAG基因c.A5227G突變為唯一候選致病突變；該突變不存在於550例同族對照人群中。在22例排除已知致病基因的DCM患者中，1例同樣攜帶NAG c.A5227G突變。NAG是選擇性剪下-無義介導的mRNA降解（AS-NMD）調節過程的關鍵分子，後者在遺傳疾病中有重要作用：多個AS-NMD調節分子如RBM20、Smg1、hnRNP U等功能改變均可導致心肌病。申請人擬完善遺傳和功能證據，證明NAG是DCM新的致病基因，主要在調節心臟特異性分子的剪下和轉錄及細胞凋亡的方面闡述其致病機制；並首次闡述中國DCM患者致病基因圖譜。

結題摘要

擴張型心肌病（DCM）發病率高達1/250，發病機制並不完全清楚，導致治療進展緩慢。遺傳研究在發現疾病新致病機制中有先驅作用。DCM大部分遺傳學基礎尚不清楚，已知的致病基因只能解釋40%的家族性DCM。我們對一排除已知致病基因的DCM家系，採用全外顯子測序的方法，鑑定出NAG基因c.A5227G, p.Met1743Val突變為唯一候選致病突變。對90例特發性並且已排除已知致病基因的DCM患者，利用Sanger測序法對NAG基因測序，發現一例患者攜帶上述NAG c.A5227G突變，另一患者攜帶NAG c.C2300T, p.Thr767Ile突變。兩突變均位於物種的高度保守區域，不存在於公共資料庫和550例同族對照人群中。NAG是選擇性剪下-無義介導的mRNA降解（AS-NMD）調節過程的關鍵分子，後者在遺傳疾病中有重要作用。通過構建突變型病毒，我們發現NAG可調節心臟特異性分子的剪下，如CAMK2D和RyR2。因此，NAG可能通過影響心肌病相關基因剪下導致DCM發生。此外，我們對118例DCM患者進行心肌病相關基因的靶向二代測序，發現41例患者攜帶有致病基因突變，占比34.7%，其中包括22個INDEL突變和18個錯義突變。32個突變為新發突變。除LMNA: c.568C>T p.R190W和 RBM20: c.2017C>T p.R673W突變均被兩例患者攜帶外，其他突變均只有一例患者攜帶。沒有患者同時攜帶2種致病突變。突變的基因分布不均，其中TTN基因占比最大，達31%；之後為LMNA占比14.3%；RBM20和NEXN，各占比4.8%；其餘突變基因均占比2.4%。我們比較攜帶突變和不攜帶突變患者的臨床特點及預後，發現患者性別、年齡、臨床藥物的使用、左室射血分數和心臟結構等在兩者無顯著差異。我們以心源性死亡或需要接受心臟移植為終點，發現攜帶突變和不攜帶突變的患者發生上述終點的風險無差異。同樣，以TTN突變、LMNA突變單獨分析，亦未發現與其對照有顯著差異。因此，我們首次闡述中國DCM患者致病基因圖譜以及突變與預後的關係。