《TNF-α介導的ERS途徑在大鼠瀰漫性軸索損傷中的作用》是依託浙江大學，由楊小鋒擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TNF-α介導的ERS途徑在大鼠瀰漫性軸索損傷中的作用
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：楊小鋒
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
瀰漫性軸索損傷（DAI）迄今為止臨床上無針對性的有效治療，預後極差。我們在前期研究中發現，在DAI大鼠腦損傷位點，炎症因子TNF-α表達量顯著增高，一直持續到慢性期，並與損傷的嚴重程度有一定的相關性,據此我們推測其很可能參與了DAI的繼發性損傷。結合DAI的繼發性損傷原理和TNF-α的下游作用機制，我們假設在DAI中，TNF-α在軸索損傷位點的合成和聚集可能會通過ERS途徑激活下游的calpain介導的蛋白水解及caspase級聯反應等，降解軸索骨架蛋白，導致到軸索的繼發性損傷、斷裂。為證實該假設，本項目擬觀察TNF-α在DAI中表達與軸索損傷位點的時間空間關係，進而在細胞和分子層面研究其通過ERS途徑參與軸索繼發性斷裂的具體機制；並通過阻斷其表達和下游作用，進一步觀察干預後的DAI發展進程。通過本項目的研究，將更深入的了解DAI的繼發性損傷機制，並為發展DAI治療新方提供依據。
結題摘要
瀰漫性軸索損傷（DAI）迄今為止的發病機制尚不明確，臨床上無針對性的有效治療，預後也極差。闡明DAI的損傷機制並以此發展針對性的治療方案對提高DAI患者的臨床療效和改善患者的預後具有重要意義。本項目觀察TNF-α 在DAI 中表達與軸索損傷位點的時間空間關係，探討內質網應激反應在大鼠DAI繼發性損傷中的作用，進而在細胞和分子層面研究其通過ERS 途徑參與軸索繼發性斷裂的具體機制；並通過阻斷其表達和下游作用，進一步觀察干預後大鼠DAI的發展進程及其中可能的作用機制。項目研究發現DAI後損傷位點腦組織的TNF-α表達顯著上調，且與DAI的病理過程相一致，提出TNF-α 可能參與到了DAI 的繼發性損傷中，並最終導致了軸索的斷裂；首次證明內質網應激反應水平在大鼠DAI後顯著上調，提出ERS途徑介導的細胞凋亡可能參與了DAI的病理過程；進一步通過體外實驗發現TNF-α可以誘導神經元軸索斷裂 和骨架蛋白的降解，促進細胞凋亡，而ERS途徑的激活可能發揮關鍵作用；最後通過體內試驗證實TNF-α抑制治療可以減輕DAI大鼠的神經損傷，改善其神經功能，其中ERS途徑可能參與了TNF-α抑制治療的神經保護機制。該項目提出了DAI繼發性損傷新的病理機制，為DAI的治療提供新的思路和理論依據。
