TLR4介導的中耳膽脂瘤骨質破壞及其致聾機制研究

《TLR4介導的中耳膽脂瘤骨質破壞及其致聾機制研究》是依託中山大學，由張志鋼擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：TLR4介導的中耳膽脂瘤骨質破壞及其致聾機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：張志鋼
• 依託單位：中山大學

中文摘要

TLR是新近發現的模式識別受體，我們前期研究證明其參與中耳免疫反應。中耳膽脂瘤是一種以骨質破壞為特徵的致聾性疾病，其機制不明，TLR是否參與中耳膽脂瘤骨質破壞，目前無文獻報導。預實驗顯示：TLR4在中耳膽脂瘤中表達顯著上調，且與骨質破壞及聽力損失程度呈正相關；並且TLR4基因敲除小鼠的中耳膽脂瘤體積變小、骨質破壞和聽力損失減輕，證實TLR4在膽脂瘤骨質破壞中起關鍵作用。那么，TLR4介導膽脂瘤骨質破壞的機制是什麼？進一步預實驗顯示：TLR4敲除後中耳炎症反應減弱、TRAF6和RANKL表達下調，抑制破骨細胞形成。由此，我們首次提出TLR4激活RANKL-RANK-TRAF6信號通路，誘導巨噬細胞向破骨細胞分化，破壞骨質假說。本課題將通過體內、外實驗揭示TLR4信號通路激活在膽脂瘤骨質破壞中的作用，為明確中耳膽脂瘤骨質破壞的分子機制提供實驗依據，並為防治中耳膽脂瘤骨質破壞開闢新思路

結題摘要

中耳膽脂瘤是一種以角化細胞過度增殖和進行性骨質破壞為特徵的炎症性致聾性疾病。我們的研究發現病原菌感染可促進中耳膽脂瘤破骨能力顯著增強。與先天性膽脂瘤相比，TLR4在中耳膽脂瘤中表達顯著上調，且與膽脂瘤的侵襲程度，骨質破壞及聽力損失程度呈正相關；並進一步通過小鼠膽脂瘤模型證實TLR4在膽脂瘤骨質破壞中起關鍵作用, 即TLR4基因敲除小鼠的中耳膽脂瘤體積、骨質破壞和聽力損失較較WT小鼠減輕。那么，TLR4介導膽脂瘤骨質破壞的機制是什麼？我們進一步研究發現TLR4基因敲除後，能顯著減輕促炎反應但不影響細菌清楚，可抑制TRAP-RANKL的激活，從而減少破骨細胞激活。此外，我們研究亦發現髓樣誘發受體（Triggering receptor－2expressed on myeloid cells TREM2）可放大TLR4介導的炎症反應，協同TLR4促進MMP2，MMP9分泌，破骨細胞激活，從而增強骨質破壞。並且，TREM2促中耳膽脂瘤骨質破壞是依賴於TLR4信號通路的。我們的研究證實TLR4為膽脂瘤中耳炎骨質破壞致聾的關鍵分子，並探索了可能的機制，為尋找可能的藥物作用和治療靶點，開發新的防治措施和治療手段，降低其致聾率，提供了直接的實驗依據。