《TIGAR促進Bmi1+幹細胞分化在小腸輻射損傷修復中的機制研究》是依託蘇州大學，由張昊文擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：TIGAR促進Bmi1+幹細胞分化在小腸輻射損傷修復中的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張昊文
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
急性輻射損傷後，小腸隱窩幹細胞的存活及增殖能力對於重建絨毛結構、恢復小腸功能至關重要。本課題以具有較高輻射抗性和多向分化潛能的小腸隱窩Bmi1+幹細胞作為研究重點，通過腸系膜上動脈注射TIGAR過表達腺相關病毒的方式增加小腸TIGAR表達。在結合譜系示蹤技術深入研究TIGAR調節Bmi1+幹細胞分化、增殖效應的基礎上，揭示TIGAR過表達促進小腸輻射損傷修復的分子機制。通過研究大劑量全身照射後，TIGAR缺失型小鼠小腸隱窩Bmi1+幹細胞的增殖及分化能力，闡述TIGAR在維持Bmi1+幹細胞的增殖、分化中的作用機制。本課題的研究成果將有助於揭示TIGAR促進小腸隱窩幹細胞增殖的新功能，從而為研究大劑量輻射損傷後小腸隱窩幹細胞的分化機制提供新的理論依據，並為防護急性放射性腸損傷提供新的思路。
結題摘要
隨著核工業的發展與核技術的廣泛套用，核安全的重要性日漸突出，如何有效防治急性輻射損傷已成為核安全領域的重要研究內容。小腸上皮增殖更新迅速，因而具有極高的放射敏感性。在核事故條件下，15 Gy的電離輻射足以導致快速增殖分裂的隱窩幹細胞死亡進而導致腸黏膜完整性遭受破壞。小鼠常常在輻射暴露後7天內死於胃腸綜合徵，表現為嚴重的腹瀉、吸收障礙與體重下降。儘管照射前給藥能夠對胃腸道起到一定的預防性保護作用，但是現有的照射後給藥方案在逆轉胃腸型綜合徵與受照小鼠死亡方面收效甚微。在腸隱窩中，除了高速增殖、輻射敏感的Lgr5高表達隱窩基底部柱狀細胞（CBC）以外，還有一個緩慢增殖、輻射抵抗的幹細胞群體——靜止期隱窩幹細胞。它們被報導可以在CBC耗竭後代替CBC分裂增殖。這些稀有的“+4”位細胞包括儲備小腸幹細胞（這些細胞可以被Bmi1-creERT示蹤）以及Lgr5+標籤滯留的分泌前體細胞。近期一項研究表明，在亞致死劑量暴露條件下β−catenin–c-MYC信號通路在Lgr5+標籤滯留的分泌前體細胞中顯著激活，β−catenin–c-MYC信號通路的激活對於腸隱窩照後重建異常關鍵。研究表明，TIGAR是β−catenin–c-MYC信號通路的關鍵分子。本項目採用條件過表達動物模型在輻射後在小鼠小腸上皮細胞內過表達TIGAR蛋白。通過譜系示蹤技術本項目研究發現TIGAR在小腸隱窩儲備幹細胞內發揮重要的促增殖作用。通過這一作用，TIGAR條件過表達得以顯著改善致死劑量輻射暴露小鼠的生存率。更為關鍵的是，通過特異性清除細胞毒性活性氧（ROS）、保留增殖相關ROS信號，TIGAR過表達顯著增加了AP-1蛋白的活性，從而加速了小腸輻射損傷後儲備幹細胞的增殖。本項目的科學意義在於，證明了在輻射損傷早期精準干預儲備幹細胞有望作為小腸急性輻射損傷救治的新策略。另一方面，本項目證實不加以區分地清除輻射誘導的所有ROS並非輻射損傷救治的最佳思路，因為部分信號相關ROS在促進腸道幹細胞增殖方面扮演了重要的角色，這一點以往並未得到相應的關注。綜上所述，TIGAR過表達很可能成為胃腸型輻射綜合徵的潛在救治靶點，且不能被傳統的抗氧化治療所替代。
