TGFβ-1激活的激酶-1在白血病幹細胞和祖細胞中的生存作用

《TGFβ-1激活的激酶-1在白血病幹細胞和祖細胞中的生存作用》是依託上海師範大學，由張吉旺擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：TGFβ-1激活的激酶-1在白血病幹細胞和祖細胞中的生存作用
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：張吉旺
• 依託單位：上海師範大學

項目摘要

TGFβ1激活的激酶1（TAK1），又稱為MAP3K7或MEKK7，是有絲分裂源活化的最高層激酶（MAP kinase kinase kinase, MAPkkk）家族的重要成員。它介導包括造血生長因子和炎性因子等激活的生存信號，保護細胞免受不良因素所引起的細胞凋亡。我們發現，在白血病細胞中，TAK1活性明顯高於正常造血乾祖細胞。白血病細胞對TAK1抑制劑誘導的細胞凋亡明顯高於正常造血細胞。我們推測，白血病細胞包括白血病幹細胞的生存也依賴於TAK1介導的生存信號。在一定的濃度範圍內，TAK1隻殺傷包括白血病幹細胞在內的所有白血病細胞，而對正常造血乾祖細胞無明顯影響。TAK1抑制劑很可能成為新型的白血病治療藥物。本研究試圖通過比較白血病乾祖細胞與正常造血乾祖細胞對TAK1介導的生存信號的依賴性，揭示白血病細胞和造血細胞的生存機制，探討TAK1抑制劑用於治療白血病的可能性。

結題摘要

本研究試圖通過比較白血病乾祖細胞與正常造血乾祖細胞對TAK1介導的生存信號的依賴性，揭示白血病細胞和造血細胞的生存機制，探討TAK1抑制劑用於治療白血病的可能性。整個實驗在我們原設計的基礎上稍加調整並順利完成。 正如我們預實驗中的發現，白血病細胞包括白血病幹細胞對TAK1抑制劑誘導的急性死亡信號高度敏感，短期內使用TAK1抑制劑可殺傷大多數白血病細胞。但長期採用TAK1抑制劑可篩選出對這種抑制劑耐受的細胞。 體外克隆實驗和體內移植實驗發現，這種藥物耐受細胞的致白血病能力比處理前細胞更強。提示TAK1抑制劑可能選擇性的殺傷部分分化的白血病細胞，而對白血病乾租細胞的殺傷能力不強，不適合用於白血病治療。 進一步研究發現，抑制TAK1及其下游NF-κB信號可激活包括JNK和RIP1/RIP3信號。有趣的是，JNK和RIP1/RIP3信號的活化在正常造血乾租細胞中誘導細胞的程式化凋亡（apoptosis）和壞死(necroptosis)，但在白細胞細胞中JNK和RIP1/RIP3信號分別介導一種由炎性分子TNF誘導的生存信號和分化阻止信號。同時發現這兩種信號的活化不依賴於NF-κB信號的活化。這可以解釋為什麼TAK1-NF-κB信號單獨抑制後部分白血病細胞仍然可以生存、長期抑制是其白血病致病能力增加的現象。我們進一步研究發現，許多白血病細胞分泌包括TNF在內的炎性分子。這些炎性分子可通過自分泌的方式誘導白血病細胞的增殖和生存，但對正常造血乾祖細胞有明顯抑制效應。這可以解釋白血病患者中正常造血抑制的現象。 我們的研究表明，同時抑制TNF-JNK信號可以明顯提高NF-κB抑制劑的白血病細胞殺傷效應，同時對正常造血乾祖細胞起到保護作用。此外，我們發現，TNF誘導的RIP1/RIP3信號抑制白血病幹細胞的成熟分化，對維持白血病乾租細胞的自我更新和致白血病能力起重要作用。抑制TNF-RIP1/RIP3信號可以誘導白血病細胞的部分分化，使白血病細胞對其它誘導分化藥物敏感性明顯增加。所以， RIP1/RIP3抑制劑和其它粒細胞誘導分化物的同時使用不失為一種治療白血病的有效手段。