《TFE3基因斷裂和融合在Xp11.2 易位性腎癌中的致病機制研究》是依託南京大學，由甘衛東擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TFE3基因斷裂和融合在Xp11.2 易位性腎癌中的致病機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：甘衛東
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Xp11.2易位性腎癌是獨立腎癌亞型，好發於45歲以下人群，預後差於其它類型腎癌，同時該病自身表型存在性別差異和分型差異，可能與男女X染色體的差異及TFE3基因的融合機制不同有關，但具體機制不明。我們前期發明的分離探針以及初步研究的雙融合探針確定了X染色體的TFE3基因斷裂及部分TFE3基因融合類型，但在占發病多數的女性病人中還未能明確TFE3基因斷裂點的X染色體起源以及不同基因融合類型及其產物TFE3蛋白對性別和分型差異的作用機制。本項目將在前期工作基礎上通過研發三色探針進一步確定TFE3基因斷裂並明確斷裂點的X染色體起源，同時在不同融合類型的Xp11.2易位性腎癌細胞系中分析融合基因啟動子強度及其對TFE3蛋白表達的影響，明確TFE3基因斷裂和融合產物TFE3蛋白對腎癌發病和發展的作用機制。研究結果將為尋找Xp11.2易位性腎癌治療的分子靶點奠定理論基礎。
結題摘要
Xp11.2易位型腎癌是一種獨立腎癌亞型，好發於45歲以下人群，預後差於其它類型腎癌， 同時該病自身表型存在性別差異和分型差異，可能與男女X染色體的差異及TFE3基因的融合機製作用不同有關，但具體機制不明。項目執行期間，課題團隊在Xp11.2易型性腎癌的疾病特徵、分子診斷、病理診斷、預後以及TFE3融合蛋白的致病機制方面進行了深入系統地研究。在Xp11.2 易位型腎癌診斷和鑑別診斷相關研究中，我們研究了TFE3基因3個不同的X染色體斷裂點和5個融合點的發生機制，完成了部分亞型分子診斷探針的研製，申請並授權3項發明專利，另有3項申請的發明專利獲得公布。在Xp11.2的臨床特徵、治療及預後等分析研究方面，我們建立了Xp11.2易位型腎癌新型核分級系統和Xp11.2易位型腎癌術前預測模型；比較了兒童和成人Xp11.2易位型腎癌的表現 ，以及Xp11.2易位型腎癌與其他腎癌的病理特徵及預後差異等。在TFE3蛋白在Xp11.2易位型腎癌發生髮展中的作用機制研究中，我們通過比較不同TFE3融合基因的啟動子強度和TFE3蛋白的定量分析，闡明TFE3基因不同的斷裂和融合機制與腎癌生物學行為之間的關係；從 TFE3 融合蛋白的入核轉位調控及其對下游靶基因轉錄調控兩個方面探究了溶酶體依賴的mTOR信號通路與融合型TFE3蛋白的入核失調的關係，為進一步的治療方案提供可行的靶點；深入研究了PRCC-TFE3融合蛋白通過增強線粒體生物合成和自噬促進Xp 11.2/TFE3易位型腎癌進展的機制，發現PRCC-TFE3融合蛋白能持續激活靶基因Parkin的表達，導致線粒體ROS誘導劑對PRCC-TFE3-tRCC的殺傷不敏感，使線粒體自噬功能增強；發現PRCC-TFE3融合蛋白通過PGC1α/β和NRF1途徑加速線粒體的合成；因此，闡明PRCC-TFE3融合蛋白介導的線粒體快速周轉在促進PRCC-TFE3-tRCC進展中起關鍵作用。項目總計發表SCI論文13篇，中文核心期刊論著5篇，中文核心期刊綜述3篇，獲得2018年江蘇省教育教學與研究成果獎（研究類）三等獎；項目執行期間培養博士研究生5名，碩士研究生8名。研究團隊對Xp11.2易位型腎癌的發病機制、腫瘤特點、診斷和治療的深入認識，為進一步的工作奠定了堅實的基礎。
