《TDO/IDO-Kyn-AHR通路在白血病細胞惡性增殖和免疫逃逸中的作用》是依託鄭州大學，由陳香麗擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：TDO/IDO-Kyn-AHR通路在白血病細胞惡性增殖和免疫逃逸中的作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：陳香麗
- 依託單位：鄭州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
2,3,7,8-四氯-二苯並-對-二噁英(TCDD)的暴露被認為是誘發白血病的主要環境因素之一，TCDD通過激活芳香烴受體（AHR），誘導造血幹細胞惡變；犬尿氨酸（Kyn）是AHR的內源性配體，Kyn由色氨酸2,3雙加氧酶（TDO）與吲哚胺2,3雙加氧酶（IDO）衍生而來，最新研究發現， AHR的存在與否決定 IDO的表達量，而對 TDO的作用尚未完全明了。申請人研究發現白血病細胞不僅有IDO，而且有TDO和AHR異常高表達，據此我們推測TDO/IDO-Kyn-AHR通路可能在白血病細胞惡性增殖及免疫逃逸中發揮關鍵作用。本課題針對AHR、TDO/IDO分子靶點，套用誘導表達和RNA干擾技術，觀察TDO/IDO-Kyn-AHR通路對白血病細胞惡性增殖及免疫逃逸影響，通過給荷瘤小鼠套用TDO和/或IDO抑制劑，探討其在白血病預防及治療中的作用， 為白血病的防治提供新的治療策略及理論依據。
結題摘要
本項目擬研究2,3,7,8-四氯-二苯並-對-二噁英（TCDD）在白血病發生髮展中的作用，但因TCDD是毒性很強的致癌物質，貨源缺乏，故在實驗過程中將TCDD調整為脂多糖（LPS）。LPS能以芳香烴受體（AHR）依賴的方式誘導樹突狀細胞或腫瘤細胞高表達吲哚胺2,3雙加氧酶（IDO），降解色氨酸（Trp），產生犬尿氨酸（Kyn）；即Kyn是由色氨酸的代謝產生的，是AHR的內源性配體，與AHR結合後激活細胞內信號通路，使腫瘤細胞惡性增殖。腫瘤細胞的AHR信號活化後又促使IDO表達升高，IDO和/或色氨酸2,3雙加氧酶（TDO）又是色氨酸的代謝的關鍵限速酶，代謝色氨酸，產生更多的Kyn，由此形成一個循環通路。本課題分別針對TDO/IDO-Kyn-AhR通路中的AHR、TDO/IDO分子，主要採用誘導表達和RNA干擾技術在細胞層面和動物實驗整體水平驗證他們的作用，在荷瘤小鼠動物模型中，通過給予不同的干預措施，探討TDO、IDO的小分子抑制劑在白血病預防及治療中的作用。通過本課題的研究，我們明白了IDO、TDO和AHR在急性白血病以及惡性淋巴瘤患者中表達的臨床意義，不僅可以判斷患者病情變化，還可以對患者進行預後評估。我們成功的構建了RAW 264.7AHR-、RAW164.7TDO-／IDO-細胞株；以及L1210AHR-和L1210TDO-／IDO-細胞株，通過對這些細胞進行的不同條件下的培養，檢測其細胞增殖、周期、凋亡及成瘤能力，我們發現，LPS以AHR依賴的方式誘導TDO和IDO的表達，產生高濃度的Kyn；AHR的缺失使腫瘤細胞增殖能力減弱，出現G1/S期阻滯以及致瘤能力減弱，而AHR的高表達使腫瘤細胞增殖和致瘤能力增強。同樣TDO/IDO的缺失使腫瘤細胞增殖減弱，凋亡增加，致瘤能力下降；通過上述結果，明確了TDO/IDO、Kyn、AHR之間的相互依賴的正相關關係；驗證了TDO/IDO-Kyn-AHR通路在白血病細胞惡性增殖及免疫逃逸中的作用；通過動物干預實驗的結果，了解了TDO和IDO的小分子抑制劑在白血病預防及治療中的作用。本研究的順利實施，不僅為探討白血病的發病機制及白血病防治提供新的思路和新的分子靶點，也為將來套用針對TDO和IDO的小分子化合物的靶向性治療提供重要的指導意義。
