T-bet在較低危骨髓增生異常綜合徵骨髓衰竭發病中的作用

《T-bet在較低危骨髓增生異常綜合徵骨髓衰竭發病中的作用》是依託上海交通大學，由張征擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：T-bet在較低危骨髓增生異常綜合徵骨髓衰竭發病中的作用
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：張征
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

自體T淋巴細胞激活所致骨髓造血細胞過度凋亡是骨髓增生異常綜合徵（MDS）無效造血的直接原因,選擇性干預T淋巴細胞功能仍是亟待解決的臨床難題。最近，自身免疫性疾病模型的研究表明T-bet是CD4+T功能活化的關鍵轉錄因子。我們前期預實驗中亦發現T-bet在較低危MDS患者中的表達顯著增高，伴隨CD4+T亞群Th1及Th17高水平表達, T-bet表達與骨髓造血細胞凋亡相關。由此我們假設T-bet在MDS的CD4T細胞選擇性激活中起重要作用。本研究將使用免疫標記、EMSA等方法分析T-bet在較低危MDS患者骨髓CD4T細胞內的定位和轉錄活性；套用病毒介導的RNAi和基因過表達、流式細胞術及細胞功能學分析等方法，分析T-bet對CD4T亞群細胞的調控機制,探討T-bet在較低危MDS骨髓衰竭中扮演的作用。該項目有助於我們理解T細胞介導的骨髓衰竭生物學本質，為拓展新的靶向干預及治療措施提供依據。

結題摘要

自體T淋巴細胞激活所致骨髓造血細胞過度凋亡是骨髓增生異常綜合徵（MDS）無效造血的直接原因，選擇性干預T淋巴細胞功能仍是亟待解決的臨床難題。我們前期研究顯示，T-bet表達與MDS骨髓衰竭密切相關。本研究將使用免疫標記、EMSA等方法分析T-bet在較低危MDS患者骨髓CD4T細胞內的定位和轉錄活性；套用病毒介導的RNAi和基因過表達、流式細胞術及細胞功能學分析等方法，分析T-bet對CD4T亞群細胞的調控機制,探討T-bet在較低危MDS骨髓衰竭中扮演的作用。研究結果顯示，T-bet在較低危MDS患者中的表達顯著增高，伴隨CD4+T亞群Th1及Th17高水平表達, T-bet表達與MDS骨髓造血細胞凋亡密切相關。進一步，研究去甲基化藥物對MDS特別是較低危MDS骨髓免疫微環境的影響。去甲基化治療上調INF-γ轉錄因子STAT1的表達，亦上調免疫檢查點分子PDL-1/PD-1的表達。PD-1/STAT1及PD-1/STAT1比值變化決定較低危MDS去甲基化治療後的預後。在此基礎上，我們探究去甲基化藥物對MDS癌胚抗原生成的影響，發現去甲基化藥物能夠上調MDS癌胚抗原表達，進而活化和刺激體內細胞免疫，抑制MDS惡性克隆，發揮免疫監視作用，為MDS進一步免疫治療提供依據。該項目有助於我們理解T細胞介導的骨髓衰竭生物學本質，為拓展新的靶向干預及治療措施提供依據。