《T細胞淋巴瘤NF-kappaB信號通路組蛋白乙醯化修飾的研究》是依託上海交通大學，由趙維蒞擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：T細胞淋巴瘤NF-kappaB信號通路組蛋白乙醯化修飾的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：趙維蒞
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
T細胞淋巴瘤是T細胞惡性疾病的最主要類型，進展迅速、化療耐藥，易復發，預後差。NF-kappaB是介導細胞內信號傳導最重要的核轉錄因子之一，與腫瘤演進、復發、療效及預後密切相關。組蛋白修飾是表觀遺傳學基因轉錄調控的主要機制，也是腫瘤病理生理過程中最重要的分子事件之一。後者通過直接和間接的方式，在NF-kappaB通路調控中發揮著關鍵作用。基於本課題組前期的研究結果，T細胞淋巴瘤存在NF-kappaB通路的異常激活，更重要的是，靶向組蛋白修飾與NF-kappaB通路可形成網路調節，產生協同的抗腫瘤效應。本課題為相關工作的延續和深化，旨在探索T淋巴瘤細胞株和患者原代細胞中NF-kappaB信號通路表達和組蛋白修飾情況，進一步揭示其與疾病進展，特別是腫瘤浸潤、耐藥、復發、轉歸的關係，從而尋找T細胞惡性疾病特異的分子調控靶點，為開拓相應的分子靶向干預治療策略奠定理論基礎。
結題摘要
淋巴瘤是全球十大高發腫瘤之一，進展迅速、化療耐藥。本項目緊扣“淋巴瘤和表觀遺傳學調控”的研究方向，以基於關鍵細胞信號通路的淋巴瘤靶向治療為重要切入點，積極開展淋巴瘤基礎和臨床轉化研究。主要研究內容包括以下幾個方面：1、乙醯化調控可通過抑制HDAC1，有效抑制NF-kB信號通路活性，干擾P50與c-FLIP啟動子區域的結合，下調c-FLIP表達水平，誘導外源性凋亡途徑激活。丙戊酸（VPA）及辛二醯苯胺異羥肟酸（SAHA）通過抑制HDAC1/P50/c-FLIP途徑，誘導TRAIL/DR5的表達，顯著促進淋巴瘤細胞凋亡。2、VPA與阿黴素協同能降低淋巴瘤細胞內肌醇三磷酸（inositol triphosphate，IP3），使進入線粒體內的鈣離子減少，繼而引起AMPK激活和MTOR通路下調，最終誘導自噬，產生與化療藥物的協同殺傷效應，引起淋巴瘤細胞死亡，增加化療敏感性。3、miR187通過調控Ras介導的ERK/AKT/MYC通路，與T細胞淋巴瘤的疾病進展密切相關。雖然本身為致癌性，但miR187高表達的T淋巴瘤細胞卻對生物靶向藥物硼替唑米敏感。聯合靶向ERK和AKT也是臨床治療MYC相關惡性淋巴細胞疾病極具潛力的治療策略。總之，本項目探索淋巴瘤信號通路表達和表觀遺傳學調控情況，進一步揭示其與疾病進展，特別是腫瘤浸潤、耐藥、復發、轉歸的關係，從而尋找淋巴瘤特異的分子調控靶點，為開拓相應的分子靶向干預治療策略奠定理論基礎。項目實施期間，相關研究結果發表標註課題的SCI論文8篇，總影響因子46.157，培養博士研究生8名，碩士研究生7名，並以第一完成人獲得教育部自然科學一等獎和華夏醫學科技獎一等獎。
