《SphK1在缺血性卒中後對機體炎症應答的關鍵調控作用》是依託蘇州大學，由程堅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SphK1在缺血性卒中後對機體炎症應答的關鍵調控作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：程堅
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
抑制炎症是缺血性卒中治療策略之一，但現有的炎症抑制靶點雖能減輕缺血腦損傷，卻有可能加劇卒中導致的系統性免疫抑制和繼發性細菌感染。鞘氨酸激酶1(SphK1)是激活炎症應答的關鍵因子。我們在前期研究中意外發現：缺血性卒中後抑制SphK1活性不僅減輕腦損傷，而且增強機體在卒中後對感染的抵抗力。本課題擬在證實SphK1是缺血性卒中後炎症應答關鍵調控因子的基礎上，深入研究（1）SphK1抑制減輕腦損傷卻增強機體對感染抵抗力的分子機制：選擇性抑制炎症因子誘生途徑TRAF2-RIP1-NF-kB，而不干擾I型干擾素誘生途徑TRAF3-IRF3；（2）缺血性卒中後釋放至血液的線粒體組分作為＂損傷模式相關分子＂誘導外周SphK1表達以及HIF2α介導缺血腦內SphK1誘導表達的分子機制。本課題將從SphK1在機體損傷後調控炎症應答這一新視角揭示缺血性卒中後炎症應答的調控機制, 並有望為卒中治療提供新靶點。
結題摘要
腦缺血後炎症應答是導致機體損傷的重要病理機制。但目前對於腦缺血後機體炎症應答的調控機制還不清楚。本課題探討了鞘氨醇激酶1（Sphk1）在腦缺血性後對機體炎症應答的關鍵調控作用。我們的研究表明，腦缺血後Sphk1 mRNA及蛋白在缺血皮層顯著誘導表達，相應地缺血皮層Sphk1激酶活性也顯著上升。腦缺血後Sphk1誘導表達的主要細胞是小膠質細胞。在大腦中動脈堵塞動物模型（MCAO）中，以藥理學及基因調控策略抑制Sphk1顯著降低小鼠腦梗死體積及缺血腦內炎症應答。在細胞模型中，神經元缺氧缺糖後的條件上清導致Sphk1在原代小膠質細胞的誘導表達，而Sphk1抑制劑則抑制神經元缺氧缺糖條件上清過度激活的原代小膠質細胞炎症應答。另外，免疫共沉澱結果表明，缺血後腦組織中Sphk1與TRAF2結合增強，特別是TRAF2基因敲減也顯著降低小鼠腦梗死體積。綜上，我們的研究表明：Sphk1是腦缺血後調控腦內炎症應答的一個關鍵調控因子，調控機制可能涉及Sphk1-TRAF2信號通路。但我們發現Sphk1不是腦缺血後外周炎症應答的調控因子。為此，在課題資助下，我們探討了PTEN-Akt作為腦缺血後外周炎症應答的調控機制。我們的結果表明，腦缺血後外周PTEN激活導致的Akt水平下降可能通過降低外周巨噬細胞對細菌的吞噬功能而導致腦缺血後外周免疫抑制；而抑制PTEN/激活Akt可減輕腦缺血後肺部細菌感染。PTEN-Akt是腦缺血後提高外周免疫功能的新靶點。
