《Slc35c1通過調節Wnt通路參與結直腸癌發生的分子機制研究》是依託中南大學，由鄧敏子擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Slc35c1通過調節Wnt通路參與結直腸癌發生的分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：鄧敏子
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
結直腸癌（colorectal cancer ，CRC），是世界上最普遍的惡性腫瘤之一。雖然近年來針對CRC的診斷和治療手段有了長足的進展，但是該疾病的五年生存率仍然在50%以下。儘管75-95%的CRC是散發性的，大部分的散發CRC卻都與Wnt信號通路的失調有關。我們的前期研究發現，Slc35c1在結直腸癌組織中低表達，且Wnt信號通路的報告基因TCF4可被Slc35c1負向調控。因此，我們提出如下假設：Slc35c1的下調使得Wnt信號通路蛋白的鹽藻糖基化水平下降，並導致CRC的發生。為驗證此假設，我們將通過病理標本和細胞模型分析Slc35c1水平與CRC的關聯，並闡述Slc35c1調節Wnt信號通路蛋白鹽藻糖基化的分子機制，以及鹽藻糖基化對於CRC的腫瘤發生和發展的影響。本項目將提供Wnt信號通路調節和CRC發生的新分子機制，這對於CRC的診斷、預後和治療都將大有裨益。
結題摘要
結直腸癌(colorectal cancer ，CRC)，是世界上最普遍的惡性腫瘤之一。雖然近年來針對CRC的診斷和治療手段有了長足的進展，但是該疾病的五年生存率仍然在50%以下。儘管75 -95%的CRC是散發性的，大部分的散發CRC卻都與Wnt信號通路的失調有關。本課題致力於研究結直腸癌發生髮展過程中Wnt通路的調控過程，期望闡述結直腸癌中Wnt通路異常活化的機制。同時，本課題也關注結直腸癌如何調節自噬功能適應缺氧環境的機制。自噬是真核生物細胞受控制的降解非必需或非正常成分，以維持細胞穩態、調節細胞功能和行為的重要方式。在腫瘤發生髮展過程，自噬所起到的作用目前還存在爭議。本課題希望闡釋結直腸細胞中缺氧誘導的自噬的調控方式，以發現新的生物標記物、預後評價指標和治療靶標。 在本研究發現GDP-岩藻糖基轉運蛋白SLC35C1是Wnt通路中關鍵信號分子β-catenin的負調控分子。我們發現：（1）SLC35C1分布於細胞的高爾基體、內質網和內吞體等分泌相關細胞器中；（2）SLC35C1在各期結直腸癌中均下調，而β-catenin則上調，且兩者的mRNA水平呈負相關；（3）敲低SLC35C1使得HEK293細胞的增殖水平和克隆形成能力增加；（4）在HEK293中敲低SLC35C1可以激活Wnt通路、增加β-catenin的表達和Wnt3a的分泌，且使得Wnt通路下游信號分子C-myc、Axin1、Cyclin D1的mRNA水平上升，而過表達SLC35C1則有相反的效果。綜上，我們認為SLC35C1是Wnt通路的負調控分子。以上結果已投稿於《Cellular Physiology and Biochemistry》，目前已修回。 同時，我們發現HIF-1a調控的細胞自噬需要細胞核內的ANKRD37。我們的結果表明：（1）ANKRD37在結腸癌組織中高表達，且高水平的ANKRD37與患者生存率的下降相關；（2）在結腸癌細胞RKO中，缺氧可誘導HIF-1a和ANKRD37水平的上調，敲低ANKRD37則可以降低缺氧誘導的自噬水平；（3）缺失入核序列的ANKRD37無法進入細胞核，且會降低缺氧誘導的自噬水平。以上結果已被《Cellular Physiology and Biochemistry》接收。
