Sirtuins激動劑是能夠特異性激活Ⅲ型組蛋白去乙醯化酶（sirtuins）活性的化合物。
基本介紹
- 中文名：Ⅲ型組蛋白去乙醯化酶激動劑
- 外文名：Sirtuins agonist
- 所屬學科：藥學
- 代表藥物：注射用輔酶I
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發展歷史
沉默信息調節因子2 （Silent information regulator 2,Sir2）基因是在酵母細胞轉錄沉默研究中被發現的，是一組從古細菌到高等真核生物均高度保守的輔酶I（煙醯胺腺嘌呤二核苷酸,nicotimide adenosine dinucleotide（NAD））依賴的去乙醯化酶，廣泛存在於原核生物和真核生物中。
脊椎動物Sirtuins（Sirts）是Sir2同源家族蛋白成員的總稱，是NAD依賴的組蛋白去乙醯化酶，屬於組蛋白去乙醯化酶的第Ⅲ亞族。已發現7 個人類Sirtuins亞型，分別命名為SIRT1～7，不同亞型的Sirtuins 細胞定位也有所不同，例如：SIRT3、SIRT4 和SIRT5 位於線粒體，SIRT2位於細胞質，SIRT1、SIRT6 和SIRT7 位於細胞核。研究表明，Sirtuins 均由2個結構域組成。一是由200個胺基酸組成NAD結合的Rossman摺疊，另一是由約40個殘基組成的Zn結合域。只有當NAD結合到Sirtuins蛋白上時，其分子構象才會進行延伸和擴展，去乙醯化功能被激活。
臨床價值
Sirtuins功能與基因表達、代謝調控、細胞凋亡和生存、DNA修復、炎症、神經保護和長壽密切相關。隨著年齡增長或疾病，體內NAD+含量急劇降低，Sirtuins活性降低，心肌細胞組蛋白乙醯化水平紊亂，促使心肌線粒體功能紊亂、結構重構、能量重構。
哺乳動物sirtuin基因家族（sirtuins），具有NAD依賴的組蛋白/非組蛋白脫乙醯基酶活性及二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)核糖轉移酶活性，能夠直接和間接影響心血管系統，因而被認為是心血管疾病治療的一個激動靶點。
復旦大學附屬中山醫院葛均波院士團隊在《Nature Reviews Cardiology》的綜述詳細闡明了Sirtuins激動劑（Sirtuins agonist）在心血管疾病的治療中具有顯著的臨床價值。在心衰的心肌重構過程中，激活SIRT1、SIRT2、SIRT3對心肌肥大起到抑制作用，其中SIRT3主要通過調控線粒體功能抑制心肌肥大和抑制SMAD信號通路抑制心肌纖維化。SIRT1、SIRT3和SIRT7通過保護線粒體功能或抑制凋亡通路，而緩解缺血再灌注損傷引發的心肌細胞死亡。Sirtuins家族的激動劑同樣有助於心梗術後的恢復。大量研究已表明Sirtuins功能失活與心血管疾病發生和進展密切相關。Sirtuins激動劑（Sirtuins agonist）對多類型心血管疾病都存在治療的臨床價值。
治療心衰新策略
2020年8月21日-8月23日，中國醫師協會心血管內科醫師分會年會（CCCP2020）和第二屆儒道心學國際心血管病學會議（CTCC2020）在安徽合肥召開。會議期間葛均波院士指出心力衰竭是心血管領域尚未攻克的堡壘，發展治療新理念、探索治療新方案，既是當務之急，又是長期工作。在經典的“神經內分泌”、“血流動力學紊亂”、“免疫炎症”等學說指導下，形成了以β受體阻滯劑、ACEI/ARB 和醛固酮受體拮抗劑為代表的心力衰竭治療“金三角”方案，改善了心力衰竭防治局面。2014 年的PARADIGM-HF 研究和2019 年的DAPA-HF 研究，分別將血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、SGLT2 抑制劑推向心衰竭治療最前線，豐富了心力衰竭治療手段，進入“五朵金花”時代。但是，由於心力衰竭發病機制的複雜性，無論“金三角”，還是“五朵金花”在臨床治療中都存在局限性。如心力衰竭患者1 年內死亡及因心力衰竭入院風險仍高達20%（ESC-HF-LTR 研究）、HFpEF 治療進展緩慢等。上述思路中，忽略了心肌能量代謝障礙方面的治療考慮。早在2004 年，Heinrich Taegtmeyer 教授就呼籲將能量代謝治療納入標準治療規範，但我國內尚未形成相應標準治療規範。近年來以表觀遺傳學新機制為切入點的新型能量代謝治療策略已非常清晰,其中最具代表性的是靶向激活心肌賴氨酸去乙醯化酶Sirtuins。它被激活後會調節心肌賴氨酸乙醯化水平，調控線粒體功能，改善能量代謝，進而抑制心肌能量重構與結構重構。多項研究已明確表明外源性補充NAD（輔酶I） 是激活Sirtuins 的最佳策略。以NAD 為代表的Sirtuins 激動劑將成為心力衰竭治療新策略，心力衰竭治療思路將由“五朵金花”升級為“六脈神劍”，為心衰治療提供更有利的治療選擇。
代表藥物
注射用輔酶I是目前已知可以靶向激活Sirtuins活性的藥物，是典型的Sirtuins激動劑。《心力衰竭合理用藥指南》指出心血管疾病過程中伴隨著輔酶I(NAD)代謝失衡。研究表明補充輔酶I(NAD)可特異性激活組蛋白去乙醯化酶Sirtuins活性，對組蛋白進行去乙醯化修飾及由此產生的染色質重構與基因轉錄調控作用（即表觀遺傳調控作用），抑制心肌凋亡、心肌纖維化、心肌肥大和恢複線粒體穩態，全面阻斷心肌重構進程，有效改善心功能。延緩疾病進展。可用於治療冠心病、心肌炎。
