《Sirt1對FOXO1的去乙醯化修飾與阿黴素心肌病的關係的研究》是依託上海交通大學，由王延鵬擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Sirt1對FOXO1的去乙醯化修飾與阿黴素心肌病的關係的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王延鵬
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
阿黴素心肌病的主要發生機制是氧化應激。轉錄因子FOXO1的乙醯化能增加心肌細胞氧化應激和細胞凋亡。Sirt1是一類NAD依賴性的去乙醯化酶，能夠降低FOXO1的活性。既往研究不能明確Sirt1對FOXO1的去乙醯化修飾在阿黴素心肌病病理生理過程中的作用及其機制。本課題旨在研究：利用機體整體水平和Tamoxifen可誘導、心肌細胞特異性Sirt1過表達和敲除的轉基因小鼠，建立在體阿黴素急性和慢性心肌病模型。對照研究不同水平的Sirt1在小鼠阿黴素心肌病中的作用。在心肌細胞水平研究Sirt1對FOXO1的去乙醯化修飾與阿黴素心肌病的關係及分子機制。本課題完成可深入了解Sirt1對FOXO1的去乙醯化修飾在阿黴素心肌病中的作用機制，為新一代藥物研發提供新穎的作用靶點和藥理機制。
結題摘要
項目背景：阿黴素心肌病的主要發生機制是氧化應激。轉錄因子FOXO1的乙醯化能增加心肌細胞氧化應激和細胞凋亡。Sirt1是一類NAD依賴性的去乙醯化酶，能夠降低FOXO1的活性。前期研究發現Sirt1在糖尿病和軟脂酸引起的細胞凋亡中能夠抑制活性氧的產生；而同時有研究發現Sirt1是通過對FOXO1的去乙醯化修飾來降低活性氧產生及降低細胞凋亡。既往研究不能明確Sirt1對FOXO1的去乙醯化修飾在阿黴素心肌病病理生理過程中的作用及其機制。本課題旨在研究：利用機體整體水平和Tamoxifen可誘導、心肌細胞特異性Sirt1過表達和敲除的轉基因小鼠，建立在體阿黴素急性和慢性心肌病模型。對照研究不同水平的Sirt1在小鼠阿黴素心肌病中的作用。在心肌細胞水平研究Sirt1對FOXO1的去乙醯化修飾與阿黴素心肌病的關係及分子機制。本課題重要研究結果：SIRT1激活劑白藜蘆醇通過上調Sirt1抑制阿黴素誘導的H9c2細胞損傷。SIRT1-/-/LoxP轉基因小鼠已經成功建立，並進行飼養繁殖，Tamoxifen誘導，用RT-PCR和Western Blot技術對SIRT1-/-/LoxP轉基因小鼠進行鑑定。野生型小鼠急性和慢性阿黴素心肌病模型的建立已經成熟，證實與對照組相比，阿黴素處理組SIRT1的表達明顯降低，而乙醯化FOXO1的表達則明顯升高。白蘆藜醇可使乙醯化FOXO1的表達下降，從而降低阿黴素心肌病小鼠的死亡率。體外實驗方面，培養小鼠心肌細胞和H9C2細胞，同樣，阿黴素處理組SIRT1的表達明顯降低，而乙醯化FOXO1的表達明顯升高。SIRT1激活劑白蘆藜醇以及過表達SIRT1可使乙醯化FOXO1的表達下降，ROS減少，心肌細胞的凋亡減少。轉染siRNA使得SIRT1表達下降，則乙醯化FOXO1的表達升高，ROS增多，心肌細胞的凋亡增加。本課題完成可深入了解Sirt1對FOXO1的去乙醯化修飾在阿黴素心肌病中的作用機制，為新一代藥物研發提供新穎的作用靶點和藥理機制。
