Siglec-E在滋養層細胞浸潤中的調控作用研究

項目摘要

母體子宮內膜免疫系統對胎盤滋養層細胞的識別、容受及調控，是早期胚胎植入的重要過程，但其機理尚不明了。唾液酸結合免疫球蛋白類凝集素（Siglecs）參與的免疫效應調節主要為抑制效應，我們發現：Siglec-E和唾液酸在小鼠子宮蛻膜的自然殺傷細胞（uNK）高表達，已知uNK是蛻膜中與滋養層細胞緊密接觸的主要淋巴細胞（占90％）；而且在滋養層細胞亦高表達唾液酸。基於此，我們提出假說：uNK表面的Siglec-E通過順式結合自身表面的唾液酸，或反式結合與其鄰近的滋養層細胞表面的唾液酸，從而激活uNK胞內的免疫抑制效應信號轉導途徑，降低其細胞毒性；同時誘導滋養層細胞的胞內信號傳遞系統調節，保證其精確與有序的浸潤能力。本課題擬通過研究Siglec-E與唾液酸在蛋白質和細胞水平的結合能力，進一步研究其誘導的uNK免疫抑制效應和對滋養層細胞浸潤能力的調節機理。目的是為胚胎植入理論提供新的研究視角和靶點。

結題摘要

1、背景：正常妊娠的母胎免疫耐受機理的調控機制尚未被完全闡釋。子宮自然殺傷細胞（uterine natraual cell，uNK）主要聚集在早期胎盤部位的蛻膜中並與滋養層細胞緊密接觸，占妊娠早期子宮微環境中淋巴細胞的90%。 Siglecs直接通過胞膜上的胞外結構域以“糖基（唾液酸）—特異免疫型凝集素”結合方式直接誘導胞內免疫抑制受體-酪氨酸抑制基序（Immunoreceptor Tyrosine-Based Inhibitory Motif，ITIM）或ITIM樣結構，進而募集蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1或SHP-2胞內信號轉導，從而調節免疫細胞活性。Siglec-E和Siglec-7分別為小鼠和人的同源編碼，主要表達在NK細胞，並參與抑制性的免疫效應。 2、主要研究內容（1）、Siglec-E和唾液酸在早孕小鼠蛻膜uNK及滋養層細胞的表達規律；（2）、Siglec-7和唾液酸在人正常妊娠與病理性流產患者膜uNK及滋養層細胞的表達規律；（3）、體外模型研究Siglec-7參與uNK與滋養層細胞接觸的免疫效應及機理。 3、重要結果（1）、Siglec-E在C57BL小鼠妊娠第8、10天的uNK高表達；（2）、病理性流產患者中uNK細胞數量明顯增多，其表面α2-6和α2-3糖苷鍵連線的唾液酸也明顯增多，Siglec-7表達也增多；與CD56相連線的多聚唾液酸表達也增多；（3）、Siglec-7的表達與順式和反式連線的唾液酸影響uNK細胞的免疫效應，另一方面對滋養層細胞的侵襲能力有影響。 4、關鍵數據及其科學意義（1）、Siglec-E以及唾液酸在C57BL小鼠妊娠期的uNK和滋養層細胞表達規律，提示了Siglec-E可能參與了uNK細胞的母胎免疫耐受調節；（2）、Siglec-7和唾液酸表達在人正常與病理性的妊娠差異表達，提示了Siglec-7可能參與了來自母親因素uNK的妊娠維持調節; （3）、體外的共培養模型（滋養層細胞-模擬uNK細胞）驗證了Siglec-7通過順式與反式的方式與唾液酸受體蛋白結合影響uNK細胞的免疫抑制效應，以及對滋養層細胞的侵襲能力有影響，提示了糖介導的免疫效應參與了妊娠的正常維持，為實驗室和臨床對正常妊娠和流產現象提供了新的角度的闡釋。

Siglec-E在滋養層細胞浸潤中的調控作用研究

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