《Shh信號通路在血管性痴呆中的作用及可能的機制研究》是依託上海交通大學，由戴若蓮擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Shh信號通路在血管性痴呆中的作用及可能的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：戴若蓮
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
血管性痴呆是臨床最常見的痴呆類型之一，腦缺血是導致血管性痴呆最常見的病因。Shh信號通路是胚胎髮育和腫瘤發生的重要途徑，前期研究表明可能保護缺血後的成年腦組織，促進其損傷後的修復。本課題首次提出Shh信號通路可能保護血管性痴呆的假說，通過上調及下調該信號通路的活性，觀察其對MACO後大鼠認知功能的影響，驗證其保護作用，進一步研究對缺血後大腦血流灌注，皮層神經元，膠質細胞，海馬細胞及內皮細胞的凋亡，增殖，膽鹼能神經元分泌功能的影響，探討其與凋亡相關分子P53，周期相關蛋白CYCLIND1，CYCLIND2，CYCLINE及P21,趨化因子CXCL-12之間的信號聯繫，從組織，細胞，分子水平全面探討其可能的內在機制，為臨床治療血管性痴呆提供新思路。
結題摘要
血管性痴呆是多種血管性疾病導致的認知功能障礙，腦缺血是血管性痴呆最重要的病因。腦缺血病變涉及部位廣泛，累及海馬，膠質，內皮等多種細胞，病理機制複雜，臨床表現多樣，單一治療手段效果不佳，尋找有潛力的治療藥物全面保護缺血大腦可能對未來臨床治療血管性痴呆發揮重要作用。Sonic Hedgehog（SHH）信號通路是由信號肽（SHH）、跨膜受體（Ptch，Smo）、下游轉錄因子（Gli1蛋白家族）組成。SHH通路被激活後，SHH蛋白與Ptch結合，Ptch/ Smo複合物釋放Smo活性，Smo激活下游Gli從而誘導目的基因的表達，調控細胞增殖與分化。近期研究表明Sonic Hedgehog（SHH）信號通路激活後參與成年組織缺血損傷後修復，但對腦缺血的損傷修復及功能改善有待進一步研究。本研究試圖從體內及體外探查sonic hedgehog 信號通路對血管性痴呆的保護作用及作用機制。體內實驗中我們採取MCAO大鼠作為血管性痴呆的動物模型，用水迷宮評價認知功能發現sonic hedgehog信號通路激活後可以縮短MCAO大鼠的逃避潛伏期。我們用雷射都卜勒檢測血流灌注發現sonic hedgehog信號通路激活後可以增加梗死後區域血流灌注，促進梗死周圍區血管密度增加，上調VEGF和ang-1的表達可能是其促進血管新生的主要機制。特異性阻斷劑cyclopamine可部分逆轉上述效應。體外研究中我們主要以過氧化氫(H2O2)刺激原代培養的海馬神經元，星形膠質細胞建立細胞氧化應激模型。我們發現sonic hedgehog信號通路激活後可以改善氧化應激下的海馬細胞分泌乙醯膽鹼（Ach）的功能，進一步研究證實該作用可能是通過上調VaCht和CHT1表達實現。Cxcl-12是sonic hedgehog信號通路的下游分子，sonic hedgehog信號通路激活後通過上調cxcl-12可以促進VaCht的表達。在星形膠質細胞的氧化應激研究中我們發現sonic hedgehog 信號通路活化可以促進星形膠質細胞存活，通過上調細胞周期素cyclinD1, cyclinD2，cyclinE促進星形膠質細胞進入細胞周期，通過促進抗凋亡分子NDRG2的表達減少膠質細胞凋亡。
