《SPLUNC1基因剔除小鼠模型的構建及其抑瘤功能研究》是依託中南大學，由李夏雨擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：SPLUNC1基因剔除小鼠模型的構建及其抑瘤功能研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李夏雨
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
SPLUNC1是鼻咽組織特異表達的新基因，多年來研究證實SPLUNC1是一個重要的候選抑瘤基因，並證實其通過miR-141調控PTEN/AKT信號通路發揮抑瘤基因的作用。儘管SPLUNC1基因的抑瘤功能和作用機制研究已經取得了突破性進展，但仍然缺乏強有力的體內實驗依據。本項目通過構建SPLUNC1基因剔除小鼠模型，全面考察SPLUNC1 剔除後小鼠大體表型的改變，確定與SPLUNC1 抑瘤功能相關的外在表型或其它新的表型；綜合比較SPLUNC1 剔除對小鼠胚胎肺成纖維細胞增殖、周期、凋亡、細胞運動以及對細胞轉化能力等的影響，對小鼠自發性/誘發性腫瘤或與c-Myc 雜交後子代鼠自發性腫瘤形成的時間、大小和生存率的影響，闡明SPLUNC1 在小鼠中的抑瘤功能；並通過基因晶片雜交和生物信息學分析，比較SPLUNC1 基因剔除對信號轉導通路的影響，揭示SPLUNC1在小鼠中抑瘤的分子生物學機制。
結題摘要
項目執行期間，按照項目研究計畫，成功地構建了SPLUNC1基因剔除小鼠模型，完成了基因剔除小鼠的鑑定及其表型觀察，在分子水平、細胞水平對SPLUNC1基因的抑瘤功能及其分子機制行了深入研究。通過對SPLUNC1基因剔除小鼠的一系列研究，發現SPLUNC1能有效抑制LPS誘導的TLR4/NF-KB通路的活化，進而抑制惡性腫瘤細胞（鼻咽癌）對IL-6、IL-8等促炎因子的分泌和細胞的增殖，在腫瘤-炎症微環境中可起到顯著的免疫調控作用，是一個重要的免疫調控分子，具有明顯的抗炎和抑瘤功能。研究進一步證實，SPLUNC1通過下調miR-141能有效地調控EBV病毒致瘤蛋白LMP1介導的PTEN/p27-Akt通路，在EBV感染過程中阻止癌細胞的生長、促進癌細胞的凋亡和分化。在上述研究基礎上，本研究根據鼻咽癌基因差異表達譜晶片數據，對全反式維甲酸（ATRA）和SPLUNC1在鼻咽癌細胞中的調控功能和機制進行了深入研究。發現ATRA能夠激活SPLUNC1基因啟動子活性，促進SPLUNC1的表達，同時SPLUNC1又能夠增強ATRA對鼻咽癌細胞的藥物敏感性，促進鼻咽癌細胞的分化，成功構建了ATRA-SPLUNC1基因調控網路。鑒於上述對SPLUNC1在鼻咽癌細胞中的抑瘤功能及其機制的充分了解，本研究對SPLUNC1基因在1015個正常和鼻咽癌患者臨床樣本中的表達進行了生存及預後分析，驗證了SPLUNC1的抑瘤功能，發現SPLUNC1隨腫瘤發生和進展過程逐步表達下調，且腫瘤組織中低表達SPLUNC1提示預後不良，建立了不同臨床階段鼻咽癌的SPLUNC1動態表達模型，顯示SPLUNC1是鼻咽癌重要的臨床預後標誌物。這些研究較深入地闡明了SPLUNC1基因的功能與作用機制，形成了SPLUNC1基因功能研究領域的重要進展，為進一步探索炎-癌分子機制、建立SPLUNC1作為鼻咽癌的治療靶標奠定了較堅實的研究基礎。 在本項目的資助下先後培養了博士生4人，項目負責人先後以通訊作者和共同作者在FEBS Journal、Plos One、Oncogene等國際期刊發表SCI論文6篇。
