《SIRT6通過促進p27Kip1的泛素化降解從而延緩衰老》是依託北京大學，由韓麗敏擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SIRT6通過促進p27Kip1的泛素化降解從而延緩衰老
- 項目負責人：韓麗敏
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
細胞衰老是器官和個體衰老的基礎，也是抑制腫瘤發生的機制。SIRT6具有去乙醯化酶和單ADP-核糖基化酶活性,能夠對包括衰老在內的多種生命活動進行調控。PTEN/ p27Kip1途徑是調控細胞衰老的一個經典通路。本課題擬深入研究SIRT6延緩細胞衰老的分子機制即SIRT6對p27Kip1蛋白質穩定性的影響及其翻譯後修飾(泛素化和乙醯化)之間的反饋調節關係。闡明這一問題不僅有助於揭示細胞衰老的分子機制，還可為延緩衰老及臨床腫瘤的診斷和預防提供實驗依據。
結題摘要
細胞衰老，又稱複製性衰老，是指細胞在經歷有限次數的分裂後不可逆地喪失增殖能力的過程。越來越多的證據表明組蛋白去乙醯化酶家族在細胞衰老甚至整體衰老過程起著非常重要的作用。 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，以下簡稱肝癌）是一種死亡率極高的原發性肝疾病，然而肝癌發生髮展的詳細分子機制尚不清楚。RNA結合蛋白與肝癌的發生、發展和預後的關係還有有待進一步研究。 根據項目的計畫，我們主要圍繞SIRT6、HDAC4調控衰老的分子機制和RPS3/SIRT1pathway促進肝細胞癌的進展和預後的作用開展了研究，主要的研究內容和結果如下： （1）研究了SIRT6和p27 Kip1信號通路在細胞衰老中的作用。我們的研究揭示了SIRT6與p27 Kip1衰老信號通路之間的關聯，證明p27 Kip1是SIRT6延緩衰老信號通路的下游靶點，拓展了對p27 Kip1信號通路作用的認識。上述結果發表在2016年的Aging（Albany NY）雜誌上。 （2）探討了了HDAC4在細胞衰老中的作用。我們發現：HDAC4在細胞複製性衰老以及SAM小鼠腦組織衰老過程中表達下降，它增加了SIRT1的SUMO化修飾並穩定SIRT1的表達，起到了延緩2BS細胞複製性衰老的作用。上述結果發表在2016年的Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology上。 （3）研究了RPS3/SIRT1pathway在肝細胞癌進展以及預後的作用。我們運用生物信息學的方法找到在肝癌差異表達的RNA結合蛋白—RPS3，發現它明顯影響肝癌細胞的進展和侵襲，這種功能可通過與SIRT1的3´-UTR的結合穩定其的表達而實現。隨後，我們將過表達RPS3的細胞進行裸鼠成瘤性實驗，整體動物研究表明RPS3具有很強的致癌性。最後，我們用新的RPS3的抑制劑FMHM（從密花遠志中分離得到小分子化合物--4-羥基-2-亞甲基丁酸（5-甲醯基呋喃-2-甲）酯）進行干預，發現FMHM對腫瘤產生很好的打擊。這部分研究內容在2018年被Nucleic Acids Research雜誌接受。 （4）研究了RPS3在肝細胞癌衰老的作用。目前已經確定在細胞複製性衰老和癌基因誘導的早衰過程中RPS3的表達下調，過表達RPS3能夠延緩細胞衰老並伴隨著SIRT1 mRN
