《SGLT2抑制劑潛在毒性代謝產物的研究及其結構最佳化與合成》是依託復旦大學，由徐鴿擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：SGLT2抑制劑潛在毒性代謝產物的研究及其結構最佳化與合成
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：徐鴿
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
新靶點SGLT2選擇性抑制劑是目前2型糖尿病小分子口服治療藥物的開發熱點。Dapagliflozin是2014年剛被美國FDA批准上市的第二個SGLT2抑制劑，由於擔心其潛在的致癌風險，FDA要求對接受治療的患者定期監測膀胱癌和肝臟毒性等風險指標。鑒於藥物毒性與其代謝毒物的相關性，本項目科學地提出Dapagliflozin類SGLT2抑制劑在體內代謝過程中可能會產生臨床副作用的致毒物。因此，為提高該類SGLT2抑制劑安全性，探索Dapagliflozin類藥物產生臨床毒性的原因，闡明毒代產物（次甲基醌類）可能的結構和藥理毒理；並利用化學合成和生物酶CYP450催化氧化兩種手段，揭示其代謝警戒物4和5（苯酚包括苯氧烷基）與其產生可能的致毒物（次甲基醌類）的機制；並在前期已發表在J Med Chem工作基礎之上，創新性氟代結構最佳化，通過阻斷活性代謝位點，研發高效安全的新型SGLT2抑制劑。
結題摘要
本項目對照原定預期成果和技術考核指標，重點圍繞全球首個上市的新型抗2型糖尿病SGLT2抑制劑新藥Dapagliflozin，聚焦其在臨床用藥中發現膀胱炎和肝臟損傷，甚至可能導致乳腺癌和膀胱癌病變毒副作用的風險增加這一科學問題，創新地製備並使用碳-13標記的Dapagliflozin來追蹤代謝產物的質譜信息，以及利用谷胱甘肽捕捉潛在毒代物次甲基醌形成穩定結合物的性質，對Dapagliflozin及碳-13標記Dapagliflozin的體外肝微粒體酶氧化產物及SD大鼠體內膽汁代謝物分別使用高科技分析手段UHPLC-QTOF-MS/MS等進行檢測分析，順利得到了2種次甲基醌類毒代物結合谷胱甘肽的質譜信息，使預測得到了驗證。此外，基於先導化合物Dapagliflozin分子結構存在3個潛在活性代謝位點，在前期氘代研究的基礎上，創新地使用氟代的策略對其主要代謝位點進行最佳化設計，共合成了3個氟代目標化合物，並且完成了其體外活性和選擇性與先導化合物Dapagliflozin的對比測試，為後續進行深入研究奠定了堅實的基礎。
