《SGEF表達調控EGFR蛋白質穩定性的分子機制》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由周建光擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SGEF表達調控EGFR蛋白質穩定性的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：周建光
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
大量研究表明前列腺癌中EGFR信號通路異常激活，該信號通路激活主要是由EGFR突變或高表達造成的，臨床研究表明與EGFR突變相比EGFR高表達的頻率更高，且這種高表達與基因拷貝數增加無關，提示EGFR蛋白降解受阻可能是前列腺癌中EGFR信號通路異常激活的主要原因。發現新的影響EGFR蛋白降解的調控因子，對揭示前列腺癌進展有重要意義。本課題組前期研究證明SGEF是一種可能的癌基因，但SGEF在前列腺癌中發揮作用的分子機制尚不明確。我們最近的研究表明在前列腺癌中敲低SGEF表達可通過溶酶體途徑促進EGFR降解，但SGEF如何調控EGFR的降解、SGEF調控EGFR穩定性與GEF活性的相關性、協同SGEF調控EGFR穩定性的分子，以及SGEF增強EGFR蛋白穩定性在前列腺癌進展中的作用並不明確。本課題擬針對上述問題開展研究，研究結果將為揭示前列腺癌進展的分子機制提供新線索。
結題摘要
大量研究表明前列腺癌中EGFR信號通路異常激活，該信號通路激活主要是由EGFR突變或高表達造成的，臨床研究表明與EGFR突變相比EGFR高表達的頻率更高，且這種高表達與基因拷貝數增加無關，提示EGFR蛋白降解受阻可能是前列腺癌中EGFR信號通路異常激活的主要原因。發現新的影響EGFR蛋白降解的調控因子，對揭示前列腺癌進展有重要意義。本課題組前期研究證明SGEF是一種可能的癌基因，但SGEF在前列腺癌中發揮作用的分子機制尚不明確。我們最近的研究表明在前列腺癌中敲低SGEF表達可通過溶酶體途徑促進EGFR降解，但SGEF如何調控EGFR的降解、SGEF調控EGFR穩定性與GEF活性的相關性、協同SGEF調控EGFR穩定性的分子，以及SGEF增強EGFR蛋白穩定性在前列腺癌進展中的作用並不明確。本課題擬針對上述問題開展研究，研究結果將為揭示前列腺癌進展的分子機制提供新線索。 本研究中，我們發現了SGEF能夠通過抑制EGFR從早期內體進入晚期內體從而增強EGFR蛋白穩定性。由於EGFR的高表達是前列腺癌細胞中EGFR信號通路異常激活的主要原因，SGEF對於EGFR蛋白穩定性的調控可能是SGEF促進前列腺癌惡性進展的原因之一。同時由於多種生長因子受體的降解方式與EGFR一致，SGEF有可能通過類似的方式抑制多種生長因子受體的降解，發揮其癌基因的功能。同時我們發現SGEF能夠以RhoG非依賴的方式增強EGF誘導的ERK1/2激活，且Grb2能夠通過與SGEF相互作用拮抗SGEF對EGFR/ERK1/2信號通路的增強作用。由於Grb2一直被認為在EGFR/ERK1/2信號通路中發揮正調控作用，本研究中發現了在SGEF過表達的情況下Grb2能夠負調控EGFR/ERK1/2信號通路，揭示出Grb2在EGFR/ERK1/2信號通路調控中功能的複雜性。
