SENP3抑制p53活性使細胞逃脫衰老的機制及其與肝癌的關係

《SENP3抑制p53活性使細胞逃脫衰老的機制及其與肝癌的關係》是依託上海交通大學，由王毓美擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：SENP3抑制p53活性使細胞逃脫衰老的機制及其與肝癌的關係
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王毓美
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

p53是細胞衰老的重要調控因子。p53因基因突變、活性被抑制而喪失抑癌功能。人類50％癌症發生與p53基因突變有關，還有50％的腫瘤細胞中p53基因表達正常，但p53卻未能行使其抑癌作用。因此尋找p53活性受抑的原因十分重要。我們發現：SUMO2/3特異的蛋白酶SENP3在輕度氧化應激下蛋白含量快速增加，能夠抑制p53的活性，進而抑制p53介導的細胞衰老。檢測p53基因表達正常的腫瘤細胞發現，腫瘤細胞SENP3的表達水平比正常細胞的高。本項目以肝細胞HL7702和肝癌細胞HepG2為例，研究正常和腫瘤細胞SENP3表達水平的變化、p53的SUMO2/3修飾以及p53活性的改變，以闡明SENP3調控p53活性中所扮演的角色，並評價這一角色對細胞逃脫衰老形成腫瘤的影響。本研究將解釋輕度氧化應激和腫瘤細胞內p53失活的原因，不僅增進對細胞衰老調控機制的理解，還可望對腫瘤發生和治療的研究帶來啟示。

結題摘要

本項目聚焦“活性氧水平對p53的調控”和“活性氧造成的輕度氧化應激通過促進SENP3蛋白的穩定性促進了對p53的de-SUMO化修飾從而實現對p53轉錄活性的抑制並抑制了細胞凋亡” 兩個關鍵科學問題。本課題主要是以人宮頸癌細胞株HeLa適用低濃度過氧化氫造成輕度氧化應激模型，取得了一系列研究成果，基本上完成了預期目標。關於本項目研究結果的論文尚在撰寫中，計畫在2014年上半年發表。主要的原創發現是（1）腫瘤細胞低濃度範圍內活性氧升高程度與p53活化程度呈負相關。（2）低濃度活性氧造成的輕度氧化應激對p53活性調控的機制主要是：通過促進SENP3蛋白的穩定性促進了對p53的de-SUMO化修飾從而實現對p53轉錄活性的抑制最終抑制了細胞凋亡。（3）長期輕度的氧化應激條件下，p53蛋白水平正常表達但沒有活性，腫瘤細胞得以逃脫凋亡。本研究解釋了輕度氧化應激和腫瘤細胞內p53失活的原因，增進了對腫瘤細胞逃脫凋亡機制的理解，還可望對腫瘤發生和治療的研究帶來啟示：如放療、化療等升高活性氧造成的重度氧化應激條件下，由於SENP3活性的抑制，解除了對p53的SUMO化修飾，p53被重新激活，介導腫瘤細胞衰老、增殖阻滯和凋亡，進而實現對腫瘤的治療。