SDF-1調節HERG1K+通道對LSCs生物學功能的影響及機制研究

《SDF-1調節HERG1K+通道對LSCs生物學功能的影響及機制研究》是依託華中科技大學，由李慧玉擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：SDF-1調節HERG1K+通道對LSCs生物學功能的影響及機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：李慧玉
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

白血病幹細胞（LSCs）自我更新等功能受其自身的基因與所在微環境的影響和調節。本項目擬在前期工作的基礎上採用多參數流式細胞分選技術、膜片鉗等實驗方法研究骨髓微環境中基質細胞衍生因子（SDF-1）調節LSCs膜表面HERG1 K+通道對LSCs的自我更新、粘附等生物學功能的影響，研究SDF-1對HERG1 K+通道在轉錄、翻譯或翻譯後水平的調節；運用蛋白對接技術結合基因轉染和基因突變技術同時在理論上和實驗中研究SDF-1 與HERG1K+ 通道作用的位點，比較理論和實驗結果，最佳化理論模型，以期從分子模型的計算和分析，深層次解釋SDF-1調節LSCs膜表面HERG1K+ 通道的機制；從LSCs及其所在微環境闡明白血病的發病機理，為尋找以HERG1 K+ 通道為靶點的治療手段奠定基礎。

結題摘要

本項目主要研究了SDF-1調節HERG1 K+通道對LSC的生物學特性的影響及其機制。本項目取得以下研究成果： （1）研究明確了SDF-1能直接作用於hERG1 K+通道，揭示了SDF-1促進白血病細胞及LSCs 的增殖，而hERG1 K+通道調控這個過程，hERG1 K+通道是SDF-1作用於白血病細胞的另一靶點。 （2）本研究還發現，當有SDF-1結合的時候，hERG1K+通道的最慢運動頻率會減小，說明運動幅度增加，這種構象變化可能會引起通道大小的改變，為鉀離子的通過提供有利條件。最後確定了SDF-1與hERG1 K+通道相互作用位點及其的相互作用能。 （3）我們在國際上首次發現：hERG1 K+通道參與CML的病理過程，伊馬替尼能直接下調hERG1 K+通道活性而發揮抗白血病作用。hERG1 K+通道是伊馬替尼作用於白血病細胞的新靶點。聯合hERG1 K+通道阻斷劑能顯著提高伊馬替尼的抗白血病效應。 （4）白血病膜上HERG1 K+通道參與白血病血管形成： 我們研究還發現hERG1 K+通道是腫瘤及白血病細胞與其微環境中的HUVECS相互作用的點。hERG1K+通道可調節K562細胞誘導的HUVECS細胞增殖、遷移及血管新生的功能。研究還發現，hERG1 K+通道能增強白血病細胞分泌VEGF的功能、上調VEGF mRNA表達。這可能是HERG1 K+通道促進白血病誘導的血管新生的關鍵步驟。hERG1 K+通道可促進白血病細胞誘導的血管新生功能，阻斷HERG1 K+通道可減低K562細胞分泌VEGF蛋白水平，並且使K562細胞VEGF mRNA表達下調。 （5）我們初步研究了白血病細胞微泡, 為進一步研究奠定基礎。研究發現，這些白血病細胞來源的微泡均表達hERG1 K+通道蛋白；阻斷HERG1 K+通道可抑制 白血病細胞分泌微泡；白血病細胞分泌的微泡上調白血病細胞hERG K+的表達；同時格列衛能顯著下調微泡hERG1 K+通道蛋白表達。