SARM蛋白在T細胞受體信號通路中的作用及機制

《SARM蛋白在T細胞受體信號通路中的作用及機制》是依託中山大學，由李迎秋擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：SARM蛋白在T細胞受體信號通路中的作用及機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：李迎秋
• 依託單位：中山大學

中文摘要

T細胞受體信號通路中的負性調控因子是確保T細胞只被合適的抗原激活且不被過度活化，維護T細胞自穩和耐受及防止自身免疫性疾病發生的重要因素。 SARM因含SAM和 ARM兩個結構域而得名，它是負調控天然免疫信號通路的重要接頭蛋白。我們前期研究發現，SARM可被招募到T細胞免疫突觸，TCR刺激誘導SARM發生酪氨酸磷酸化，超表達SARM抑制TCR信號通路，推測SARM負調控TCR信號。研究將鑑定招募SARM至免疫突觸的上游招募蛋白及其蛋白激酶，分析SARM與招募蛋白的相互作用機制；進一步找出SARM負調控TCR通路的靶點蛋白，分析SARM對其調節機制，從而闡明SARM在TCR通路中的作用和機制。同時解析SARM蛋白複合物的組成並分析其功能和機制，探討SARM信號複合物與TCR信號通路的相互作用。並利用原代T細胞和小鼠，詮釋SARM在T細胞活化增殖及不應中的調節功能。

結題摘要

發現了SARM能夠促進TCR信號通路中的關鍵酪氨酸激酶Lck經溶酶體途徑降解，並證明SARM是通過調節分子伴侶介導的自噬（Chaperone-mediated autophagy, CMA）途徑來介導Lck經溶酶體途徑降解，從而負調控TCR信號通路。SARM最初被鑑定為TRIF依賴的TLR信號通路的負調控蛋白。在本研究中我們發現並闡述了SARM在T細胞受體TCR信號通路中的新功能及新機制。我們發現在 T細胞中，敲低SARM蛋白水平增強TCR誘導的IL-2產生，而過表達SARM則抑制IL-2的產生。我們觀察到在靜息的T細胞中，SARM持續介導Lck通過溶酶體降解以及在活化的T細胞中進一步增強Lck經此途徑降解。深入探究其中的機制，我們發現SARM介導LAMP2A與Lck結合，從而促進Lck經CMA途徑最終到溶酶體中降解。在TCR刺激後，Lck招募SARM到免疫突觸並磷酸化SARM，磷酸化的SARM更好地經HSC70與LAMP2A結合，從而增強Lck經溶酶體降解。這些發現不僅揭示了SARM是TCR信號通路的一個關鍵的負調控蛋白，也詳細闡明Lck降解的機制，並首次鑑定了SARM在T細胞中是作為CMA的底物接頭蛋白介導Lck降解。該發現首次證明CMA途徑的活性受TCR信號調節，提供了一個從CMA途徑認知T細胞受體信號轉導及T細胞活化的嶄新角度。在延伸研究中，發現TCR誘導PLCg1發生SUMO化修飾，並因此調控T細胞活化與T細胞不應。