S100A4陽性細胞在肝纖維化中的作用及分子機制研究

S100A4陽性細胞在肝纖維化中的作用及分子機制研究

《S100A4陽性細胞在肝纖維化中的作用及分子機制研究》是依託北京交通大學,由張金華擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

  • 中文名:S100A4陽性細胞在肝纖維化中的作用及分子機制研究
  • 項目類別:面上項目
  • 項目負責人:張金華
  • 依託單位:北京交通大學
項目摘要,結題摘要,

項目摘要

肝纖維化是多種肝病的重要死因,由於其可以逆轉,使肝纖維化研究備受關注。 S100A4是一種鈣結合蛋白。前期研究表明S100A4陽性細胞能通過促進炎症而促進腫瘤發生,清除這群細胞後,肝纖維化發生逆轉。然而,S100A4陽性細胞如何參與肝臟炎症反應,影響肝纖維化的機制目前尚不清楚。 本項目擬鑑定肝纖維化過程中S100A4陽性細胞的來源及類型;採用多種肝纖維化的誘導方法檢測其在肝纖維化中的作用;結合體外實驗,在細胞、分子水平分析S100A4陽性細胞與星形細胞等胞外基質生成細胞的相互作用,闡明其影響肝纖維化的分子機制;結合臨床樣本,分析S100A4陽性細胞在人類肝纖維化發生過程中的作用,為臨床抗纖維化治療提供新策略。

結題摘要

肝纖維化是多種肝病的重要死因。它是一種對肝臟慢性損傷的修復反應,隨著非可控性炎症的持續,肝臟中過量的細胞外基質沉積能導致肝臟功能衰竭。S100A4 是一種鈣結合蛋白。然而,S100A4 陽性細胞如何參與肝臟炎症反應,影響肝纖維化的機制目前尚不清楚。本研究利用S100A4-TK轉基因小鼠及S100A4基因敲除小鼠,分別選擇性的敲除S100A4陽性細胞和S100A4,採用CCl4誘導的肝纖維化、DEN/CD137抗體誘導的肝纖維化-肝癌及小鼠高脂誘導的脂肪肝模型,研究了S100A4陽性細胞及其來源的S100A4蛋白在肝纖維化及相關病理髮展中的作用及機制。主要研究結果如下:(1)發現一群S100A4陽性巨噬細胞在肝纖維化進展期大量聚集,這群細胞能促進肝纖維化並分泌S100A4。體內敲除這群巨噬細胞或S100A4基因能降低肝纖維化水平。在體外,S100A4蛋白可以上調肝臟星形細胞-SMA的表達,激活星型細胞從而促進肝纖維化。臨床相關研究發現肝硬化病人血清中S100A4水平明顯高於正常人。此外,我們發現,在肝硬化病人的肝臟組織樣本中,S100A4 在mRNA水平上與肝纖維化指標-SMA及Col1a1均成呈正相關(CCl4模型)。(2)我們發現在使用CD137抗體後有大量S100A4陽性的巨噬細胞浸潤肝臟,這群細胞與CD137抗體造成的肝損傷密切相關。S100A4陽性的巨噬細胞能分泌大量的S100A4蛋白促進肝臟中CD8+ T細胞的存活。當把S100A4基因敲除或條件性敲除S100A4陽性細胞後,在肝臟中聚集的CD8+ T細胞明顯減少,同時肝臟損傷程度明顯減輕。使用一種S100A4中和抗體中和掉S100A4蛋白後,能明顯緩解CD137抗體造成的肝損傷,但對CD137抗體殺傷腫瘤的作用並沒有明顯影響(DEN/2A模型)。本研究第一次發現S100A4陽性巨噬細胞可以通過S100A4誘導的星形細胞激活促進肝纖維化進展,為肝纖維化的診斷和治療提供了新的潛在靶點。此外,我們的結果表明,使用S100A4抗體能夠緩解CD137抗體的副作用,在病人治療過程中靶向S100A4可能會拓展免疫治療的適用範圍。

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