Rack1分子在肺腫瘤發生中的功能

《Rack1分子在肺腫瘤發生中的功能》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院,由張繼帥擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

  • 中文名:Rack1分子在肺腫瘤發生中的功能
  • 項目類別:面上項目
  • 項目負責人:張繼帥
  • 依託單位:中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,

中文摘要

肺癌是世界範圍內死亡人數最多的癌症,迫切需要廣泛深入地研究其發生、發展的分子機制,尋找新的藥靶和早期診斷、判斷預後的標誌分子。Rack1分子高表達於肺腺癌、乳腺癌等腫瘤,通過和別的分子形成複合體發揮作用,促進腫瘤細胞增殖、保護細胞不發生凋亡。我們初步研究發現Rack1分子能夠維持原癌蛋白c-Jun、c-Myc的穩定性,促進腫瘤發生。在本課題中,我們將深入研究Rack1維持c-Jun、c-Myc穩定性的分子機制;製備Rack1條件基因剔除小鼠,和K-ras突變誘導的肺癌小鼠模型交配,在動物整體水平上研究Rack1在肺腫瘤發生中的作用;還將檢測臨床肺癌標本,研究Rack1高表達和c-Jun、c-Myc高表達之間的相關性。本課題的完成,將揭示Rack1在肺癌內表達升高的功能和臨床意義,促進Rack1作為早期診斷、判斷預後的標誌分子的套用。

結題摘要

肺癌是世界範圍內死亡人數最多的癌症,迫切需要廣泛深入地研究其發生、發展的分子機制,尋找新的藥靶和早期診斷、判斷預後的標誌分子。Rack1 分子高表達於肺腺癌、乳腺癌等腫瘤,通過和別的分子形成複合體發揮作用,促進腫瘤細胞增殖、保護細胞不發生凋亡。我們初步研究發現Rack1 分子能夠維持原癌蛋白c-Jun、c-Myc 的穩定性,促進腫瘤發生。在本課題的研究中,我們深入研究了,1. Rack1是否調節c-Jun、c-Myc的穩定性?2. Rack1是否結合c-Jun、c-Myc?3. Rack1和c-Jun、c-Myc的結合是否和調節c-Jun、c-Myc穩定性的磷酸化位點有關?4. 在突變K-rasG12/D誘導的肺癌模型中,Rack1的功能?5. Rack1是否在臨床肺癌標本內表達升高?我們研究發現,Rack1在A549肺癌系敲低導致增殖減慢,克隆形成減少,但是c-Jun、c-Myc的表達量升高,不能解釋A549細胞發生的功能表型,提示Rack1可能通過調節除c-Jun、c-Myc以外的功能分子影響A549細胞的功能;在293細胞內,通過免疫沉澱,能夠證明Rack1和c-Jun、c-Myc的相互作用,並且進一步表明Rack1和c-Jun、c-Myc的結合不依賴於c-Jun、c-Myc N末端的磷酸化位點;在293細胞內的過表達研究中,我們發現Rack1能夠保護Fbw7分子介導的c-Myc降解,這些結果提示Rack1能夠調節c-Jun、c-Myc的穩定性,然而,在具體的肺癌細胞系內,Rack1的功能非常複雜,表現為在一些細胞系內,Rack1敲低導致c-Jun、c-Myc的升高,而在另外一些細胞系內,Rack1敲低導致c-Jun的水平降低,這些提示了Rack1功能的複雜性。建立Rack1條件基因剔除小鼠,和突變K-rasG12/D誘導的肺癌小鼠模型交配,發現Rack1敲除導致小鼠存活時間縮短,肺癌的組織學類型不是典型的肺腺癌類型。最後,在收集的臨床肺癌標本內,檢測到Rack1的表達升高。我們的研究揭示了Rack1和c-Jun、c-Myc確實存在相互作用,這些相互作用發揮什麼功能,在什麼條件下發生,都是值得深入研究的方向。我們建立的Rack1條件基因剔除小鼠可以為其他研究者提供良好的動物模型。

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