RXR alpha 抑制Nrf2-ARE信號通路的分子機理研究

《RXR alpha 抑制Nrf2-ARE信號通路的分子機理研究》是依託浙江大學，由王秀君擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：RXR alpha 抑制Nrf2-ARE信號通路的分子機理研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：王秀君
• 項目類別：面上項目

項目摘要

NF-E2相關因子2（transcription factor NF-E2-related factor 2， Nrf2）是細胞抗氧化應激反應的主要轉錄因子, 通過DNA啟動子抗氧ARE(antioxidative responsive element)調控一系列的解毒酶及抗氧化酶的表達.Nrf2在正常細胞中起重要的化學預防作用;但在某些癌細胞內,被過分激活而促進癌症惡化,並增加其耐藥性。我們早期的工作發現了視黃酸（維生素A）通過其受體RAR alpha?(retinoid acid receptor, RAR)抑制Nrf2的轉錄活性。我們最近的研究發現RXR alpha（retinoid X receptor alpha）也抑制Nrf2-ARE通路。本項目擬在前期工作的基礎上，深入地分析RXR alpha對Nrf2-ARE通路的影響;系統地研究其抑制Nrf2轉錄活性的分子機理。

結題摘要

Nrf2是一種屬於帽和領CNC(cap-‘n’-collar, CNC)轉錄因子家族成員，有一高度保守的鹼性亮氨酸拉鏈(basic region-leucine zipper, bZIP)結構。近年研究證明Nrf2轉錄活性主要受Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein1, Keap1)的調控。 在正常生理狀態下，Keapl的雙甘氨酸序列(DGR)與Nrf2的Neh2部位結合，從而促進Nrf2被泛素蛋白酶體(Cul3 E3)的降解，導致Nrf2的表達量維持在較低水平。在氧化應激狀態下，親電性化合物和Keapl的絲氨酸發生反應, Keap1結構因此發生了變化而且失去了與Nrf2相結合的能力, 從而導致Nrf2進入細胞核，與小分子肌腱纖維瘤蛋白(muscle aponeurotic fibrosarcoma protein, Maf)行成異二聚體並與ARE結合，然後啟動受ARE調控的基因的轉錄。 目前大量的研究結果證明Nrf2對癌變有著正反兩方面的作用。 一方面Nrf2激活可以預防癌症；另一方面Nrf2異常過高的表達與癌變相關聯。 儘管Nrf2很重要，但有關其調控仍知之甚少，我們開展了RXR與Nrf2通路相互作用的研究，首次發現了RXR是Nrf2的新的阻遏物，通過對RXR與Nrf2相互作用進行深入研究，明確了RXR通過其DBD結構域和Nrf2的新結構域-Neh7相互作用，這種相互作用使得轉錄激活蛋白CBP和RNA Pol II與Nrf2調控基因啟動子的結合減少，抑制了Nrf2的轉錄活性。利用RXR的特性，在耐藥細胞株中過量表達RXR， 不僅Nrf2的轉錄活性受到了抑制，而且提高了細胞對藥物的敏感性，說明Neh7是一潛在的藥物靶點。該工作在投稿之中。本項目共發表SCI收錄論文1篇（它引8次，影響因子5.4），核心期刊收錄論文2篇；培養了碩士研究生4名，其中一名2013年3月畢業。