《RTN3調控巨噬細胞自噬對動脈粥樣硬化影響的研究》是依託中南大學，由項榮擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：RTN3調控巨噬細胞自噬對動脈粥樣硬化影響的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：項榮
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
動脈粥樣硬化AS發病率和死亡率都很高。巨噬細胞自噬改變是AS進程中的重要事件，但具體分子調控機制亟待研究。申請者的前期研究發現：內質網膜蛋白RTN3，可定位於巨噬細胞自噬體等胞內小泡；RTN3高表達巨噬細胞中加入oxLDL，自噬蛋白Beclin1、LC3II表達明顯減少，脂滴沉積較多；RTN3 knock down的巨噬細胞中，同濃度oxLDL刺激，LC3II表達升高，自噬體數目明顯增加，脂滴沉積減少；RTN3可與自噬調節蛋白Beclin1、Bcl-2相互作用；AS病人外周血單核RTN3表達高於正常人，且與血清HDL呈負相關，與C反應蛋白呈正相關。因此推測：RTN3通過與Beclin1、Bcl2作用，調控巨噬細胞自噬影響AS進程。本研究擬從細胞、動物和人體水平，探討RTN3調控巨噬自噬的分子機制及對AS的影響，從巨噬自噬層面對AS病理機製做進一步詮釋，將為AS防治提供新的理論依據和手段。
結題摘要
動脈粥樣硬化（AS）是冠心病、腦卒中等心腦血管疾病發病的共同基礎。AS的發病機理非常複雜，其中巨噬細胞自噬改變及脂質代謝異常是AS發生過程中的重要事件。我們的研究證實：RTN3（reticulon3）作為一種內質網膜蛋白，可定位於巨噬細胞自噬體及脂滴等胞內小泡；通過構建RTN3轉基因小鼠，我們發現RTN3過表達可以導致肥胖及甘油三酯的積累；在肥胖及高甘油三酯致AS患者中，也發現RTN3含量顯著增加；通過構建線蟲模型，我們發現RTN3在調節甘油三酯的生物合成、儲存及控制脂滴擴張等方面起到關鍵作用；通過細胞實驗，我們證實敲低RTN3會導致巨噬細胞自噬蛋白Beclin1、LC3II的表達水平升高，自噬體數目明顯增加；在分子實驗中，我們明確RTN3通過與HSPA5的相互作用，促進SREBP1-c及AMPK的激活，從而加速甘油三酯的合成；而且，我們構建了AS相關血脂異常的遺傳資源庫，通過對數百名AS相關血脂異常患者進行基因測序分析，我們新發現了數十個已知致病基因新的突變位點；與此同時，通過對我們構建的RTN3敲除小鼠模型的研究，我們發現RTN3敲除小鼠的BACE1蛋白水平顯著上升；同時在阿爾茲海默症小鼠模型中敲除RTN3，可以促進澱粉樣蛋白的沉積；而在高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型中，我們發現了內質網應激的增強，且在脂肪組織中表現出慢性炎症反應，我們發現化學分子伴侶可以調節脂質代謝異常並降低高脂餵養肥胖小鼠的炎症因子水平及游離膽固醇水平。綜上所述，我們的研究為RTN3調節自噬、導致AS、肥胖及甘油三酯的積累提供了證據；建立了AS相關遺傳資源庫，擴展了中國人群中AS相關致病突變的突變譜，也將有助於動脈粥樣硬化相關的遺傳診斷與諮詢；揭示了RTN3與BACE1在促進阿爾茲海默症發病過程中的重要作用；明確了調控內質網應激水平的分子可能成為肥胖相關的代謝綜合徵的新藥物靶點。
