《ROS抑制DUSP6活性在ERK1/2誘導的放射性腦損傷中的作用機制研究》是依託中山大學，由劉軍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：ROS抑制DUSP6活性在ERK1/2誘導的放射性腦損傷中的作用機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉軍
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
放射性腦損傷是頭頸部腫瘤放療後嚴重影響病人生活質量的併發症，但是放射性神經細胞損傷的機制未明。我們在既往發現放療後神經元可以出現自噬性死亡和凋亡兩種死亡形式基礎上，通過建立體外和體內放射性神經損傷的模型，探討放療後由於細胞的自噬作用不能完全清除ROS的毒性，放療後腦內產生的ROS通過影響DUSP6的活性，引起ERK1/2活性調節的反饋機制出現障礙，導致ERK1/2活化程度的改變以及其從胞漿向胞核內的核轉入水平的變化，從而在胞漿和胞核內分別啟動神經細胞的自噬和凋亡兩種不同的死亡形式。同時動態觀察細胞自噬和凋亡水平的變化，明確放療後胞漿內和胞核內活化的ERK1/2水平對細胞自噬和凋亡的影響以及兩者之間的相互關係。並進一步探討可能的干預靶點，為今後進一步試圖通過清除ROS，增強自噬或干預ERK1/2的活性而保護神經細胞免受放療所導致的死亡提供新的治療靶點，為放射性腦損傷的防治提供新的理論依據。
結題摘要
雙特異性磷酸酶6 （DUSP6）是雙特異性蛋白磷酸酶亞家族的成員，其缺失可引起ERK1/2活性調節的反饋機制出現障礙，進而調控神經細胞的自噬和凋亡等。在本課題里，我們建立了DUSP6基因敲除小鼠模型（DUSP6-/-）及細胞DUSP6過表達載體（pcDNA-DUSP6），並在動物實驗上探討DUSP6對放療後小鼠ERK1/2蛋白表達、細胞亞定位和認知行為能力的影響等，且在細胞實驗上研究DUSP6對谷氨酸誘導的海馬神經元細胞的細胞死亡、細胞凋亡、細胞自噬及ERK1/2磷酸化水平的影響。 我們首次證明了DUSP6會加劇放療後小鼠的認知障礙，其機制尚在進一步研究中。我們首次證明DUSP6對谷氨酸誘導的小鼠海馬神經元細胞系（HT22）和原代培養的海馬神經元（pc-HNeu）具有神經保護作用。通過細胞增殖測定、流式細胞術、蛋白免疫印跡、透射電子顯微鏡等方法，我們發現DUSP6過表達會減少谷氨酸誘導的細胞死亡、細胞凋亡、細胞自噬和ERK1/2蛋白磷酸化。 所有這些結果表明，DUSP6在谷氨酸誘導的海馬神經元中具有重要的神經保護作用，同時在放射性認知損傷中亦起到重要的影響，為確立DUSP6作為防治神經細胞損傷的新靶標提供科學依據。
