《ROS/K-ras調控Bmi1磷酸化促進化療誘生胰腺癌幹細胞的機制研究》是依託華中科技大學，由殷濤擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：ROS/K-ras調控Bmi1磷酸化促進化療誘生胰腺癌幹細胞的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：殷濤
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤幹細胞是胰腺癌化療失敗的重要原因，文獻及我們的資料均提示化療可誘生胰腺癌幹細胞，但機制不清楚。申請者前期研究表明Bmi1磷酸化可能介導化療處理後胰腺癌細胞獲得幹細胞表型，然其具體機制尚待闡明。生物信息學分析顯示Bmi1胺基酸序列存在多個K-ras下游磷酸化激酶作用靶點，K-ras活化可能調控Bmi1磷酸化。K-ras突變對胰腺癌雖具重要意義，但證據表明單一突變不足以有效活化K-ras。申請者預實驗顯示化療可活化ROS，繼而影響K-ras突變胰腺癌細胞Bmi1表達及幹細胞表型。結合文獻，申報者假設：化療誘導的ROS可能協同K-ras異常活化下游信號通路和激酶，調控Bmi1磷酸化並促使胰腺癌細胞表現幹細胞表型。本項目擬從ROS、K-ras與Bmi1磷酸化調控關係的角度，探討化療誘導胰腺癌細胞獲得幹細胞表型及耐藥性的機制，並為探索逆轉胰腺癌惡性生物學行為的新策略提供實驗依據。
結題摘要
胰腺癌耐藥是導致胰腺癌極差預後的重要原因，深入闡明胰腺癌細胞耐藥的生物學機制對改善胰腺癌患者預後具有重要意義。胰腺癌幹細胞理論認為，具有獨特表型的腫瘤幹細胞啟動腫瘤形成和發展，並介導胰腺癌的惡性生物學行為，而腫瘤幹細胞是胰腺癌化療失敗的重要原因。課題組在基金資助證實了以下問題：(1).化療藥物吉西他濱處理胰腺癌可以誘導胰腺癌細胞產生幹細胞表型，這種幹細胞表型具體表現在低濃度化療藥物處理後幹細胞標記分子CD133, CD24表達增加，幹細胞轉錄因子Nanog, OCT4, SOX2表達增加，更容易形成幹細胞球且細胞成瘤能力增加。胰腺癌細胞在化療處理之後獲得幹細胞表型可能促進其轉移能力、耐藥能力以及成瘤能力的增強。吉西他濱誘導胰腺癌幹細胞表型可能為解釋胰腺癌頑固耐藥性的重要原因之一。(2)吉西他濱化療誘導胰腺癌細胞產生幹細胞表型可能涉及複雜的信號通路，而ROS的活化在其中發揮重要作用。吉西他濱可以活化Noxs促進ROS的生成，而ROS通過與K-as協同，活化Ras下游信號通路調控胰腺癌產生幹細胞表型，其中可能包括mTOR信號通路、AMPK信號通路、PI3K/Akt信號通路，STAT3信號通路以及糖酵解等複雜的信號調控網路，通過抑制上述信號通路可能為增強胰腺癌的化療敏感性提供線索。(3) 幹細胞因子Bmi1在吉西他濱誘導胰腺癌幹細胞表型中占據重要地位，一定濃度的吉西他濱可以誘導Bmi1產生，抑制Bmi1可以增強吉西他濱的化療敏感性及幹細胞特性，胰腺癌胞內異常活化的的信號調控網路可能通過Bmi1磷酸化最終產生胰腺癌的幹細胞表型, Ser316位點可能是其中一重要的調控節點。本研究的意義在 從胰腺癌幹細胞的角度闡釋了胰腺癌耐藥的機制，強調胰腺癌化療應重視有效的療程和劑量，否則不僅不能產生殺傷效果，相反可以起到促進腫瘤發展的作用。本研究中證實的多條參與調控胰腺癌幹細胞特性的信號通路，可能為增強胰腺癌化療敏感性，降低其復發提供潛在的靶標和干預策略。
