《RNA解旋酶DHX33調控p53蛋白的乙醯化和抑制腫瘤增殖的機制》是依託上海交通大學，由許傑擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：RNA解旋酶DHX33調控p53蛋白的乙醯化和抑制腫瘤增殖的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：許傑
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
乙醯化修飾對於p53蛋白發揮抑癌功能是必需的，而癌變過程中p53乙醯化的失調控機制尚未闡明。我們在前期研究中發現RNA解旋酶DHX33能夠與p53直接結合，並促進p53的乙醯化修飾和功能激活；然而DHX33與p53結合的結構基礎仍不清楚，其招募的乙醯轉移酶也有待識別。本項目擬研究DHX33調控p53乙醯化和功能的確切機制：明確DHX33和p53相互作用的結構域以及關鍵的胺基酸位點；識別DHX33結合p53後招募的主要乙醯轉移酶，確定相互作用的結構基礎；闡明DHX33介導的p53乙醯化修飾對其它翻譯後修飾以及p53穩定性的影響；分析消化道腫瘤中DHX33的表達與p53乙醯化和功能、患者臨床病理特徵之間的關聯，探討DHX33作為分子標記物和干預因子的價值。通過上述研究，本項目將加深對p53乙醯化調控過程的理解，揭示DHX33影響癌變過程的機制，為發展更具針對性的靶向療法提供理論依據。
結題摘要
項目背景：乙醯化修飾對於p53蛋白發揮抑癌功能是必需的，而癌變過程中p53乙醯化的失調控機制尚未闡明。我們在前期研究中發現RNA解旋酶DHX33能夠與p53直接結合，並促進p53的乙醯化修飾和功能激活；然而DHX33與p53結合的結構基礎仍不清楚，其招募的乙醯轉移酶也有待識別。主要研究內容：本項目擬研究DHX33調控p53乙醯化和功能的確切機制：明確DHX33和p53相互作用的結構域以及關鍵的胺基酸位點；識別DHX33結合p53後招募的主要乙醯轉移酶，確定相互作用的結構基礎；闡明DHX33介導的p53乙醯化修飾對其它翻譯後修飾以及p53穩定性的影響；分析消化道腫瘤中DHX33的表達與p53乙醯化和功能、患者臨床病理特徵之間的關聯，探討DHX33作為分子標記物和干預因子的價值。通過上述研究，本項目將加深對p53乙醯化調控過程的理解，揭示DHX33影響癌變過程的機制，為發展更具針對性的靶向療法提供理論依據。重要結果、關鍵數據：發現DHX33對p53的調控在p53突變的情況下最為顯著，而且與突變體p53導致的化療耐藥有關。在具體機制方面，通過蛋白質譜分析闡明突變體p53（例如R248W）轉錄激活ERP29的病理機制，並且證明ERP29對介導突變體p53化療耐藥過程發揮主要作用。進一步通過選擇性的p53突變體抑制劑REACP53抑制了突變體p53的作用。相關結果發表於Oncogene。科學意義：本研究加深了DHX33對p53調控機制的認識，揭示了p53突變體促進腫瘤發生的分子通路，為今後的腫瘤靶向治療提供了新的理論依據。
