RNA解旋酶DDX17與p53抑癌基因突變的協同作用及分子機制研究

《RNA解旋酶DDX17與p53抑癌基因突變的協同作用及分子機制研究》是依託浙江大學，由閔軍霞擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：RNA解旋酶DDX17與p53抑癌基因突變的協同作用及分子機制研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：閔軍霞
• 項目類別：面上項目

項目摘要

抑癌基因p53在正常細胞中應對外界各種應激，對於維護基因組穩定起著重要保護作用，而突變p53是誘發腫瘤及產生放化療抵抗的關鍵機制。腫瘤譜顯示超過50%以上存在p53突變，並以錯義突變為主。可見，靶向突變p53是腫瘤防治的重大突破口，也是國際科研舞台攻關的焦點，但至今尚未發現靶向突變p53有效途徑。前期，運用大規模RNAi庫體外功能篩選平台，我們發現RNA解旋酶DDX17與突變型p53存在協同致死效應；進一步體外實驗支持抑制DDX17可導致突變p53腫瘤細胞死亡的科學假設；此外，研究還發現DDX17與突變型p53在細胞內可能存在相互作用。為深入探討DDX17與突變型p53的協同效應及分子機制，我們擬運用多種前沿生物技術並結合體內功能實驗，系統深入展開研究。本項目成果有望為DDX17成為p53突變腫瘤治療新靶點提供重要科學依據,為腫瘤靶向治療開拓新的契機。

結題摘要

抑癌基因p53是人類腫瘤中最常見的突變基因。針對突變型P53進行藥物開發一直是腫瘤靶向治療領域的研究熱點。我們前期通過在p53突變型和p53野生型細胞群中運用RNAi技術進行高通量功能篩選，我們發現當RNA解旋酶DDX17缺失時，p53突變型腫瘤細胞的生長受到顯著抑制，而p53野生型細胞生長未見明顯改變。隨後在該基金支持下對DDX17的協同致死作用進行驗證，並對DDX17與突變型p53相互作用的潛在分子機制進行系統研究。結果發現在突變型p53細胞上，敲低DDX17抑制細胞增殖並且誘導凋亡，而DDX17發揮協同致死作用依賴於突變型p53；DDX17與突變型p53共定位於核內，且其N端和解旋酶結構域與p53的N端發生相互作用。在體內，DDX17敲降選擇性抑制突變型p53腫瘤細胞生長。本項目成果為p53突變腫瘤治療新靶點提供重要科學依據，並且在PNAS、BMC Medicine、Antioxidants & Redox Signaling、PLoS Genetics等期刊發表系列重大原創性成果，獲得專利授權一項，培養博士碩士研究生13人，博士後2人。