《Progranulin在糖尿病腎病足細胞損傷中的保護作用及分子機制》是依託山東大學，由易凡擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Progranulin在糖尿病腎病足細胞損傷中的保護作用及分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：易凡
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
糖尿病腎病發病機制的研究越來越關注於免疫平衡和細胞穩態的調控，而與之相關的炎性反應和自噬成為該領域的研究熱點。Progranulin（PGRN）是一種多功能自分泌生長因子，在多種生理和疾病進程中發揮關鍵作用，但在糖尿病腎病中的作用機制尚不清楚。我們前期工作中首次證實PGRN在糖尿病腎病病人和糖尿病小鼠的腎臟中表達顯著降低，同時發現PGRN在高糖條件下的表達變化具有細胞特異性並與足細胞自噬和炎性反應相關。為此，本課題將以PGRN為中心，運用細胞生物學、cre-loxp條件基因敲除技術構建特異性足細胞PGRN基因敲除小鼠等手段深入探討PGRN在糖尿病腎病中的作用及探討PGRN-自噬-NLRP3 炎性體在足細胞中的分子調控機制；並進一步以重組蛋白PGRN作為糖尿病腎病治療手段的初步藥效學研究。此研究將拓展對PGRN生物學功能的新認識，為糖尿病腎病的防治提供新靶點和思路，具有重要的理論價值。
結題摘要
糖尿病腎病是糖尿病重要的微血管病變，也是導致終末期腎病（end stage of renal disease, ESRD）的重要因素之一。腎小球硬化以及腎小管纖維化是糖尿病腎病的主要病理特徵。顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN）是一種自分泌型生長因子，廣泛表達分布於體內各種組織與器官，具有諸多生物學功能，參與到多種病理生理過程中， 但在糖尿病腎病中的作用機制尚不清楚。本課題主要以糖尿病腎病為重點，探討PGRN在腎臟中的作用機制。通過利用 Grn 基因敲除鼠 （B6(Cg)-Grn tm1.1Aidi /J）敲除小鼠構建糖尿病腎病模型發現，在糖尿病腎病組 PGRN的缺失導致了腎皮質中腎小球系膜基質增生加重。透射電鏡結果顯示 PGRN的缺失加重了腎小球足細胞損傷，導致足細胞足突的融合消失。進一步發現PGRN 的缺失導致腎皮質中炎性因子與趨化因子較野生型糖尿病腎病組更高。體外流式細胞術檢測足細胞凋亡水平，特別是 Grn基因敲除鼠糖尿病腎病組較野生型糖尿病腎病組的線粒體的功能和線粒體自噬水平更低。加入重組 PGRN 後線粒體自噬水平恢復，細胞功能增強，表明與調控足細胞的線粒體自噬密切相關。在機制上， 我們發現PGRN通過調控組蛋白去乙醯化酶SIRT6的表達， 進而影響線粒體的合成和促進線粒體的自噬，從而對足細胞起到保護作用。在此基礎上，我們進一步拓展PGRN在其他腎臟疾病中的作用。在急性腎損傷中發現PGRN敲除也可加重急性腎臟損傷, 外源性PGRN重組蛋白可有效地通過降低NOD2介導的炎性反應而減輕腎臟損傷。在高同型半胱氨酸血症(hHcy)介導的腎小球損傷中，高同型半胱氨酸血症野生型及Grn基因敲除小鼠腎臟中的β-catenin的明顯活化。體外實驗中， Hcy能夠誘導 GEnC和HPC中β-catenin的活化，而加入外源重組PGRN則能抑制這一作用，說明PGRN可能通過抑制Wnt/β-catenin信號通路來保護hHcy誘導的腎臟損傷。總之，我們研究表明PGRN對於腎臟損傷具有顯著的保護作用，可望成為治療腎臟病的有效靶點。目前以通訊作者身份在本領域權威期刊如J Am Soc Nephrol、Kidney International、Hypertension 和Nature Communications等共發表標有本課題資助的SCI論文9篇，總影響因子60.3。
