《PrPSc誘導DR6引起神經元軸突消退的分子機制》是依託中國農業大學，由楊利峰擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PrPSc誘導DR6引起神經元軸突消退的分子機制
- 依託單位：中國農業大學
- 項目負責人：楊利峰
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
朊病毒入侵宿主機體細胞後續的發病機制還不是很清楚，但諸多研究表明PrPSc誘導神經元凋亡從而最終導致腦功能喪失，是該病引起動物死亡的直接原因。神經元的凋亡過程包括軸突的消退與胞體的死亡，本研究以朊病毒引起神經元胞體的死亡及軸突的消退為切入點，根據已證實的DR6通路是神經元凋亡的重要激活途徑，且胞體死亡和軸突消退的激活途徑並不一樣，研究朊蛋白疾病中，PrPSc與神經元凋亡過程中DR6的關係，進而研究其激活途徑的分子機制。側重於DR6對於神經元軸突消退的作用機制，試圖闡明PrPSc導致神經元軸突消退的分子機制。闡明PrPSc誘導該病發生的主要靶細胞-即神經元的胞體和軸突的變性機制，對於揭示朊病毒的入侵和致病機制，為朊蛋白疾病的治療靶位點提供理論依據等具有重要意義，並為持續控制該類疫病的發生提供重要的理論依據和技術儲備。
結題摘要
已有研究表明，在大多數神經退行性疾病中，都發生了神經元的軸突退化，如阿茲海默疾病和帕金森病。對於Prion疾病，也有研究證明在神經元凋亡的過程中發生了突觸和樹突的病變。在神經退行性疾病中，神經元軸突退化有的被認為是一種“被動”機制，但也有諸多證據表明，可能是由於一些外源性的因素通過介導凋亡受體進而引起軸突退化。總之，這個機制還不是很清楚。本課題主要研究DR6在Prion疾病引起的脊髓神經元軸突退化過程中的作用，並試圖闡明PrPSc導致神經元軸突消退的分子機制。研究結果表明，PrP106-126作用於脊髓神經元可導致軸突明顯退化，之後，我們發現，DR6的蛋白表達量明顯升高，接著我們用siRNA 干擾技術降低DR6的表達量，發現神經元的軸突退化得到了明顯的抑制，因此，我們的結果證明了，DR6是調節Prion疾病誘導的神經元軸突退化的關鍵蛋白；我們又利用分別利用Caspase3和Caspase6的抑制劑證明了Caspase3與神經元胞體的凋亡有關，而Caspase6則與神經元軸突的退化有關；利用siRNA技術降低 DR6的表達，可顯著抑制Caspase6的激活，證明了DR6是其上游調控蛋白；發現Nmnat1雖不能阻止PrP106-126 介導的caspase 6的激活，但能在12小時內有效阻止脊髓神經元的軸突退化。本課題對DR6/caspase 徑的闡明，可能對揭示Prion疾病入侵和致病機制，為朊蛋白疾病的藥物治療靶位點的篩選提供理論依據，並為持續控制該類疫病的發生提供重要的技術儲備。
